NatureMedicine糖尿病

二型糖尿病（T2DM）的发生源于胰腺β细胞的胰岛素分泌乏力，无法应对胰岛素抵抗。但β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的原因多样，个体高血糖和糖尿病并发症的发展轨迹不一。目前二型糖尿病的二分类定义仅依赖于血糖升高，但该定义无法辨别疾病进展情况。除了血糖指标，新型糖尿病分型也引入了其他指标，（例如：胰岛素分泌和胰岛素敏感性）进一步对疾病进行细分来更好地预测代谢失调和并发症。

T2DM的进展过程缓慢，疾病发生前常经过漫长的亚临床阶段，且疾病并发症广，难以预测，例如糖尿病肾病可能发生于严重胰岛素抵抗的患者中，针对此类患者，需要在疾病诊断前早期采取预防措施。一旦糖尿病发生，患者血糖水平持续升高，继发糖脂毒性也会干扰对胰岛素释放和胰岛素敏感性的评估。因此，在糖尿病前期确定相关亚临床表型有助于改善对糖尿病和并发症风险的评估。

对此，来自德国图宾根大学的糖尿病及代谢病研究所AndreasFritsche团队通过评估患者多种病理生理学指标建立了6个不同的糖尿病前期亚型分组，反映T2DM诊断前的基本异质性，促进疾病发生及进展评估。该研究结果以Letter形式发表于国际医学顶级期刊《Naturemedicine》上，题目为“Pathophysiology-basedsub-phenotypingofindividualsatelevatedriskfortype2diabetes”

研究设计：

该研究纳入了TUEF/TUIP队列中名数据完整的糖尿病前期患者。纳入标准为：有亚临床糖尿病史/糖尿病家族史/BMI27kg/m2或妊娠期糖尿病。患者入组时均接受OGTT，MRI检测评估糖耐量，身体脂肪分布和肝脏脂肪含量，进而随访相应指标。其中名患者有后续血糖数据，名患者有尿液样本。

变量筛选及TUEF/TUIP队列分型

首先，研究者通过OGTT结果计算胰岛素敏感性及胰岛素分泌指标，评估血糖异常，通过MRI评估皮下和内脏脂肪体积，计算肝脏脂肪含量，同时考虑到HDL-C及与胰岛细胞功能失调相关的多基因风险评分。TUEF/TUIP队列纳入以上变量进行患者分组，建立亚组分型。

新分型在外部队列中的验证

接下来将以上分析应用到WhitehallII队列中，后者纳入名有基线OGTT的患者。由于肝脏脂肪，内脏脂肪及皮下脂肪指标的缺失，研究者考虑了统计学及病理生理学相关性纳入与之相关的变量作为替代。当纳入的替代变量在TUEF队列中和原变量集得到分型结果最为近似时，选取这些替代变量为最终变量。最终，在WhitehallII队列中纳入了血糖异常，胰岛素敏感性，Stumvoll’s胰岛素分泌指数，空腹血糖，空腹甘油三酯，腰围，臀围，BMI和HDL-C水平。由于在WhitehallII队列中的基因突变检测主要集中于心血管疾病方面，糖尿病及并发症相关基因有限，因此没有纳入相关多基因风险评分。

以糖尿病，肾病，心血管疾病及全因死亡为终点事件，研究者分别比较不同亚组的事件风险，并指出特定临床亚组与不同风险间的关联。

结果解读：

研究者从TUEF队列中识别出六种特定临床亚型，并在WhitehallII队列中重复。

Figure：两队列中亚型及特征分布

糖尿病相关基因突变（MTNR1B）rs突变特异性富集于特定亚组。第3亚组患者糖尿病相关的G等位基因突变频率高于第1亚组。

根据糖尿病相关基因突变的病理生理学分类，6个亚组人群在β细胞功能上中存在显著差异。第6亚组相对于1,2,3亚组人群β细胞功能相关突变丰度较低。

Figure：通路特异性突变评分的亚型间比较

随访患者的糖尿病，肾病及心血管病终点和全因死亡后。发现TUEF和WhitehallII队列中第五亚组人群糖尿病发生率最高，第3亚组次之。在TUEF队列中，第6亚组人群未表现出糖尿病风险升高。但在WhitehallII队列中，第6亚组人群糖尿病发生风险高于第1亚组。而3和5亚组的糖尿病发生风险也高于1亚组，但第二亚组最低。

Figure：两队列亚型间糖尿病发生风险比较

WhitehallII队列中名糖尿病患者同时有糖尿病分型，但极少数患者属于代谢正常类型。大多数为轻度糖尿病（轻度肥胖相关糖尿病/轻度年龄相关性糖尿病）第6亚组中有57%为严重胰岛素抵抗型糖尿病。

Figure：WhitehallII队列人群亚型及对应Ahlqvist分型

接下来，研究者通过两种方式比较新分型和血糖依赖的糖尿病分型。首先根据葡萄糖反应曲线Hulman分级分析人群的累积糖尿病风险，并且将基线葡萄糖曲线下面积五分位分别比较疾病风险。新亚型3和5型相对于Hulman分级3级/4级显示出更高的糖尿病累积发生风险，其糖尿病风险也高于基于曲线下面积五分位的最高分位。因此，在预测糖尿病发生风险方面，基于新亚型的亚临床分型优于基于单纯血糖指标的分级。

Figure：新亚型与传统基于血糖指标分型的预后风险比较

在TUEF队列中，6种亚型的微量蛋白尿事件为显示统计学差异。在比例风险模型评估中，第6亚组较第1亚组微量蛋白尿风险显著更高。在WhitehallII队列中，矫正基线尿蛋白肌酐比后，第6亚组与第1亚组间微量蛋白尿风险差异趋势一致但不显著，但第6亚组患者中3期慢性肾脏疾病风险显著升高。

Figure：两队列新亚型分组肾病风险比较

由于第6亚组中患者内脏脂肪比例更高，研究者认为此类患者可能存在肾窦区域脂肪含量升高，而后者正是运动诱发的微量蛋白尿风险因素。的确，在TUEF队列中，第6亚组人群肾窦脂肪相对于其他亚组更高，矫正其他混杂因素后仍高于第5亚组人群。

Figure：TUEF队列亚型间肾窦脂肪比较

在TUEF队列中，研究者以颈动脉内膜中层厚度（IMT）替代心血管终点。发现3,5,6亚组患者的IMT显著高于1,2,4亚组。矫正年龄，性别，年龄平方及BMI后，3和5亚群依然比第1亚群IMT更高。

Figure：TUEF队列中不同亚型患者IMT比较

在WhitehallII队列中，研究者评估了冠心病的发生率，并以冠心病为卒中为复合终点事件评估亚群间差异。发现第5亚组患者心血管事件率升高，但其受到年龄性别和BMI因素影响。但第2亚组相比于第1亚组患者，在矫正其他因素后心血管风险更低。与第1亚组相比，第6亚组人群全因死亡率增加约40%，而第2亚组死亡率相对较低，且差异不受其他混杂因素影响。

Figure：WhitehallII队列中亚型间心血管风险及全因死亡比较

总结与评价：本研究基于多项病理生理学指标将临床前期糖尿病患者分为6个亚群，证明二型糖尿病诊断前期患者存在显著的病理生理学差异。研究结果也表明亚临床分型与未来并发症，胰岛素抵抗，糖尿病风险及全因死亡相关。这些亚型提示了不同转归患者的病理特征，但尚不针对临床实践中的个体分级。研究虽然基于大样本人群分型并通过独立队列验证，并与传统基于血糖指标的糖尿病分级进行比较，但仍存在一定缺陷。例如TUEF队列失访比例较高，WhitehallII队列基线eGFR指标的缺失，以及并未将新分型与多因素模型进行比较，因此还需要进一步验证。

文献来源：10./s---9