李英.慢性肾脏病患者高尿酸血症的管理［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(1)：10-13.
生理情况下，人体每日尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡。若血清尿酸水平男＞μmol/L，女＞μmol/L则称为高尿酸血症。随着居民生活方式、饮食结构的改变以及人口老龄化，高尿酸血症的发病率呈逐年上升趋势。越来越多的研究表明高尿酸血症与慢性肾脏病(CKD)的关系密切。尿酸是嘌呤核苷酸代谢中不易溶解的循环终产物，CKD患者肾小球滤过率降低时，高尿酸血症发生的风险增加，而长期的高尿酸血症会导致肾功能的进行性恶化，增加患者心血管疾病的发生风险及死亡率。因此做好CKD患者高尿酸血症的管理具有重要的临床意义。关于高尿酸血症诊断和治疗有多项专家共识和指南，即改善生活方式是治疗的基础，早期干预和综合管理是治疗的核心。
慢性肾脏病；高尿酸血症；管理；治疗
慢性肾脏病（CKD）已成为威胁全世界公共健康的主要疾病之一，研究报道我国成人CKD的发病率高达10.8%［1］。当CKD患者肾血流量减少、肾小球滤过率下降时，泌尿系统排泄尿酸减少，可导致高尿酸血症。国外一项临床调查，以美国肾病数据库系统的例患者为观察对象，随访时间长达25年，发现血清尿酸水平增高的患者发生CKD的风险是尿酸正常患者的2.14倍［2］。另外一项随访7年包括例观察者的流行病学研究发现，轻度血清尿酸水平增高（～μmol/L）可使CKD发生的风险提高2倍，而更高水平的高尿酸组（μmol/L）患CKD的风险提高了3倍［3］。实验研究证明，血清尿酸水平的增高可以刺激肾素血管紧张素系统，抑制一氧化氮产生，使入球和出球小动脉的血流阻力增加，肾皮质血管收缩和肾素产生增多，导致肾脏血流灌注不足和血管性疾病［4-6］。高尿酸血症不仅是肾脏受损的标志，也是新发CKD的独立危险因素，CKD的风险随着尿酸水平的增长而增加［7-9］。
高尿酸血症患者多伴有其他CKD的危险因素，如:高血压、糖尿病、肥胖及胰岛素抵抗等，上述危险因素对肾功能损伤有协同作用。心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因，动脉粥样硬化是心血管疾病的重要病理基础，已有研究证实高尿酸血症与动脉硬化互为因果，并具有相互促进作用［10-12］。血清尿酸是预测心血管事件发生的独立危险因素。
长期高尿酸血症会导致肾功能进行性恶化，而肾功能恶化又可造成尿酸排泄障碍，进一步加重高尿酸血症，增加患者心血管疾病的发生风险，提高死亡率［13-15］。因此，积极控制血清尿酸水平是CKD患者临床管理的重要内容。
一、慢性肾脏病患者高尿酸血症的发病机制
尿酸是饮食摄入或内源性产生的嘌呤物质代谢终产物，其溶解度较小，在肾脏中的转运机制较为复杂，其排泄取决于肾小管的分泌及分泌后的重吸收。高尿酸血症按照血清尿酸升高原因的不同，可分为原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症。继发性高尿酸血症主要由血液病、药物及肾脏病引起，其中肾脏损害参与了尿酸代谢异常的多个环节，使得高尿酸血症在CKD患者中尤为常见。
尿酸在肾脏中的代谢，每一环节所占的比重各不相同，全部尿酸都经过肾小球滤过，绝大部分在肾小管被重吸收，50%在肾小管被再分泌，其中40％的尿酸分泌后被再次重吸收，最后只有8％～12％的尿酸通过肾小球滤过随尿液排出体外。若某个环节未能完成其生理作用或是受到外界因素干扰，将影响肾脏对尿酸的排泄。持续高尿酸血症患者中90%有肾脏处理尿酸功能的异常；肾功能不全或衰竭时，肾小球滤过率降低也是高尿酸血症的主要原因。此外，一些收缩血管的药物如肾上腺素、环氧化酶抑制剂等可导致尿酸排泄减少；而噻嗪类及袢利尿剂可减少肾小管对尿酸的分泌。
二、高尿酸血症的诊断
年中华医学会内分泌学分会制定的《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》［16］，将高尿酸血症的诊断标准确定为：在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血清尿酸，男性＞μmol/L或女性＞μmol/L，绝经期后接近男性。此标准与国际高尿酸血症定义一致。
三、慢性肾脏病患者高尿酸血症的控制
年《欧洲抗风湿联盟痛风和高尿酸血症最新诊治指南》建议，无症状高尿酸血症以非药物治疗为主，一般不推荐使用降尿酸药物；若经过饮食控制血清尿酸仍高于μmol/L、有家族史或伴发相关疾病者血清尿酸高于μmol/L时，可进行降尿酸治疗［17］。年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》，根据高尿酸血症是否发生痛风或者合并其他相关疾病或危险因素，提出了分层管理的建议：当合并CKD时，尿酸超过正常范围，应启动降尿酸治疗，控制目标值应为血清尿酸＜μmol/L［16］。目前，血清尿酸在～μmol/L的CKD患者是否给予积极治疗，在国内学者中尚有争议，多建议先行非药物治疗；对于肾功能正常的CKD患者，未合并心血管疾病危险因素或心血管疾病，可在血清尿酸＞μmol/L时给予药物治疗；合并其他心血管疾病危险因素或心血管疾病，血清尿酸＞μmol/L时给予药物治疗。在CKD患者中，早期预防、非药物治疗对存在代谢性高危因素、中老年人群、轻度无症状高尿酸血症患者具有重要意义。
（一）加强宣教
提高CKD患者对高尿酸血症的认识，改变不良生活习惯，增加早期防治高尿酸血症的依从性，具体措施包括：
1.对CKD及高尿酸血症患者定期宣教，指导其饮食及运动方式。
2.建立患者病历档案，加强随访。
3.举办科普讲座，普及CKD合并高尿酸血症的基本常识。
（二）改善生活方式
CKD高尿酸血症患者生活方式的改善是治疗的基础。应食用低嘌呤、低热量及碱性食物，严格控制高嘌呤食物的摄入；禁啤酒和白酒，可适量饮红酒；坚持运动，控制体重。动物内脏、肉汤、啤酒嘌呤含量最高，其次为大部分鱼类、贝类、肉类以及禽类；蔬菜中以芦笋、菜花、四季豆、菠菜、蘑菇、花生嘌呤含量较多。奶、蛋、米、面制品和其他大部分蔬菜中，嘌呤含量较低。蔬菜水果多属碱性，可提高体液pH值，能防止尿酸结晶的形成，且蔬菜水果中含钾较多，钾可促进肾脏对尿酸的排泄。
（三）治疗原发病、控制危险因素
CKD高尿酸血症患者应积极治疗原发病，在此基础上控制与高尿酸相关的危险因素，如高血压、高血脂、高血糖、肥胖、胰岛素抵抗等［15,18-20］，因上述危险因素对肾功能损害有协同作用。目前虽无直接证据说明吸烟与高尿酸血症的关系，但吸烟是心血管疾病的高危因素，因此建议高尿酸血症患者戒烟。
（四）避免应用促使血清尿酸升高的药物
可使血清尿酸升高的药物如噻嗪类利尿剂、胰岛素、环孢素、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林等。年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》建议，对于需服用利尿剂且合并高尿酸血症患者，应避免应用噻嗪类利尿剂［16］。而小剂量阿司匹林（＜mg/d）尽管可升高血清尿酸，但作为心血管疾病的防治药物不建议停用［17］。
（五）降尿酸药物治疗
目前，临床上常用降尿酸药物包括促进尿酸排泄和抑制尿酸合成的药物，通常根据肾功能及24h尿酸排泄量选择。轻、中度肾功能不全者，严格低嘌呤饮食5d后，24h尿酸排泄量小于4.8mmol，应选用促进尿酸排泄的药物；24h尿酸排泄量大于4.8mmol，则应选用抑制尿酸合成的药物。
1.促进尿酸排泄药物：此类药物主要抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄而降低血清尿酸。24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol或已形成尿酸性结石的患者不宜应用，因有可能造成尿路阻塞或促进尿酸结石形成。常用药物包括苯溴马隆、丙磺舒等。（1）苯溴马隆：主要是抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，是迄今为止最强效的利尿酸药物，长期使用对肾脏没有显著影响，可用于肌酐清除率(Ccr)＞20ml/min的CKD患者。对于Ccr＞60ml/min的成人无需减量，每日50~mg。一般服用苯溴马隆6～8d血清尿酸可明显下降，坚持服用可维持体内血清尿酸水平达到目标值。用药期间需大量饮水以增加尿量促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多形成泌尿系统结石。治疗初期饮水量不少于～ml/d，但水肿的CKD患者应酌情控制饮水量。在用药前2周可给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液pH控制在6.2～6.9之间，并定期监测。（2）丙磺舒：通过抑制近端肾小管上的尿酸盐阴离子转运蛋白增加尿酸排泄。初始剂量为成人每次0.25g，2次/d，2周后逐渐增至每次0.5g，3次/d，每日总剂量不应超过2g，根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。该药不宜与水杨酸类药物、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本药时应摄入足量水分，防止形成肾结石，必要时同服碱性药物碱化尿液。禁用于对本药及磺胺类药物过敏者，儿童、老年人、消化性溃疡者不推荐使用。
2.抑制尿酸合成药物：（1）别嘌醇：为黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤和黄嘌呤不能转化成尿酸，从而降低血清尿酸。该药物能迅速降低血清尿酸而不增加尿酸排出量，可用于控制早、中期CKD患者的高尿酸血症，并有助于改善肾功能［21-23］。对于个体治疗，别嘌醇剂量范围很广，建议从小剂量开始，逐渐加量，即初始剂量每次50mg，每日2～3次服用。2～3周后增至每次mg，每日2次服用；严重痛风者每日可用至mg。维持量成人每次～mg，每日2～3次服用。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，并可规避严重的别嘌醇相关的超敏反应。肾功能下降时，如Ccr60ml/min，别嘌醇应减量，推荐剂量为50～mg/d，Ccr15ml/min时禁用。多数患者对别嘌醇能很好地耐受，但也有部分患者出现严重的过敏反应，即别嘌醇超敏综合症，表现为剥脱性皮炎、发热、肝炎、嗜酸性细胞增多及肾功能损害。因此，在用药期间需严密监测肝肾功能和血常规，如出现异常及时停药。（2）非布司他：是一种新型黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。分别于8年和9年获得欧盟和美国食品药品监管局的批准，较别嘌醇患者对其有更好的耐受性。给药时无需考虑食物和抗酸剂的影响。轻、中度肾功能不全(Ccr30～89ml/min)的CKD患者无需调整剂量［24-26］。适用于应用别嘌醇过敏、不能耐受、治疗无效及不宜应用促尿酸排泄药物的患者（如CKD3~5期、既往有尿路结石及尿酸生成过多的患者）。推荐剂量为40mg或80mg，1次/d口服。国外一项回顾性研究发现，应用别嘌醇效果不理想的CKD患者，在使用非布司他后，血清尿酸浓度明显降低，且可提高肾小球滤过率，显示非布司他不但可以降低高尿酸血症，并可延缓肾功能进行性减退［24］。（3）培格洛替酶：是一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，使尿酸分解为可溶性尿囊素、过氧化氢和二氧化碳，迅速降低血清尿酸，并能溶解尿酸结石。年9月在美国首次获得批准，用于治疗经传统降尿酸药物（尤其是最大剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂）治疗，但仍未达到血清尿酸浓度推荐控制目标的成人患者［27］。目前为注射制剂，常用剂量为8mg，1次/2~4周静脉输注。国外有研究报道在接受血液透析治疗的CKD患者中应用培格洛替酶，经药代动力学和血清学检测，显示培格洛替酶的血清浓度稳定，不受血液透析治疗影响，且能迅速降低血清尿酸水平并维持药效72h以上［28］。
3.中医药治疗：CKD高尿酸血症患者也可选用中医药治疗，应根据患者个体情况予以辩证施治，主要治则包括除湿化痰法、健脾化浊法、补肾平肝法等，鸡矢藤、金刚藤、槲皮素和芦丁为常用降尿酸的中草药，二妙丸、四妙丸、四物汤为治疗高尿酸血症的常用方剂。
总之，CKD患者合并高尿酸血症增加其心血管疾病的发生及死亡的风险，应给予高度重视。不能单一强调降尿酸药物的使用，应进行综合管理、早期干预，以延缓病情进展。
参考文献（略）
李英.慢性肾脏病患者高尿酸血症的管理［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(1)：10-13.
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