CK注：年DSPN共识发布，原链接：
糖尿病神经病变诊治专家共识（年版）
在共识中对于痛性DSPN介绍有限，此方面的内容多集中于治疗；本文集中于痛性DSPN，希望能填补一些空缺，让此领域的内容更为完整。
Pro版｜｜DSPN
糖尿病痛性感觉运动周围神经病变
机制、诊断和临床处理
编译：陈康
要点
糖尿病感觉运动性周围神经病(DSPN，也有称为糖尿病远端对称性周围神经病变)是糖尿病的常见并发症，与死亡率增加、神经性疼痛、足溃疡和下肢截肢有关。
为什么有些病人发生无痛而非痛性DSPN的原因是未知的；然而，周围和中枢神经系统的改变已经成为潜在的解释。
正在开发用于治疗疼痛性DSPN的新化合物，并且正在探索根据各种疼痛特征对患者分层以改善镇痛反应。
介绍
糖尿病感觉运动周围神经病变(DSPN)是糖尿病的主要并发症。它是糖尿病足并发症(包括溃疡和Charcot神经关节炎，常导致下肢截肢)的主要促发因素。尽管足部保护服务可降低截肢率（Diabet.Med.35,53–62()），但糖尿病足并发症(包括截肢)的总体数量在全球范围内持续增加（DiabetesCare43,–()）。DSPN的其他临床后果包括外周神经病理性疼痛(痛性DSPN)和跌倒风险增加。
最令人担忧的是，以下因素与死亡风险增加独立相关：
DSPN（LancetDiabetesEndocrinol.4,–()）：
足溃疡（Diabetologia61,–2()）：糖尿病足溃疡愈合后2年内的死亡率为23%；发生溃疡后10年内增至71%；
下肢截肢（DiabetesRes.Clin.Pract.,()）。
痛性DSPN的管理仍不尽如人意；然而，研究表明基于机制的方法可能在某些疼痛表型中提供更好的获益。DSPN患者的管理涉及：
个体化心脏代谢靶点的控制、
旨在预防和治疗足部并发症的多学科方法
神经病理性疼痛的及时诊断和治疗。
分类和定义
糖尿病性神经病变包括一组异质性临床综合征。通常，根据其神经系统受累的模式对这些综合征进行分类(BOX1)；也可参照ADA立场声明或国内版本共识进行分类。BOX2简要描述除DSPN外的神经病理性综合征。主要的DSPN相关内容可见版国内共识，链接见前。
BOX1糖尿病性神经病变的分类
来源：ADA立场声明（Diabeticneuropathy:apositionstatementbytheAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare40,–()）
广义对称性多发性神经病
糖尿病感觉运动性多发性神经病（Diabeticsensorimotorpolyneuropathy）
混合性感觉运动神经病
主要为大纤维神经病
主要为小纤维神经病
纯小纤维神经病
急性疼痛-远端感觉运动性多发性神经病（Acutepainful–distalsensorimotorpolyneuropathies）
治疗诱导的糖尿病神经病变
高血糖诱导的神经病变
自主神经病变（Autonomicneuropathy）
心血管自主神经病变（Cardiovascularautonomicneuropathy）
心率变异性降低
静息心动过速
体位性低血压
运动不耐受
无症状性心肌缺血
心源性猝死
胃肠自主神经病变（Gastrointestinalautonomicneuropathy）
食管运动障碍
胃轻瘫
糖尿病性腹泻
便秘
大便失禁
泌尿生殖器（Urogenital）
神经源性膀胱
性功能障碍(勃起功能障碍和女性性功能障碍；逆行射精)
出汗功能障碍（Sudomotordysfunction）
外周性无汗
多汗症
味觉性出汗（Gustatorysweating）
代谢性(无症状低血糖)（Metabolic(thatis,hypoglycaemiaunawareness)）
瞳孔功能障碍（Pupillarydysfunction）
局灶性或多灶性神经病（Focalormultifocalneuropathies）
单神经病（Mononeuropathy）
颅神经(如动眼神经麻痹或面神经麻痹)
周围神经(如腓神经麻痹)
多发性单神经炎（Mononeuritismultiplex）
神经根丛神经病（Radiculoplexusneuropathy）
神经根病（Radiculopathy）
胸部
腹部
胸腹
神经根丛病（Radiculoplexopathy）
腰骶神经根丛病
颈神经根丛病
压迫性神经病（Entrapmentneuropathies）
例如，腕管综合征、尺神经病变
BOX2糖尿病感觉运动性周围神经病除外,
其他糖尿病中发生的神经病理性综合征
急性疼痛-远端感觉性多发性神经病（Acutepainful–distalsensorypolyneuropathies）
这些急性疼痛性多发性神经病由高血糖或治疗诱导。存在两种截然不同的表现形式，要么在糖尿病控制不良的背景下发生(通常与体重减轻有关)，要么在葡萄糖控制迅速改善(治疗诱导的糖尿病神经病变)后发生。数周内出现疼痛感觉神经病的急性“袜子和手套”模式，伴小纤维神经性缺陷。管理的重点是缓解疼痛和维持最佳血糖控制。自主神经病变
自主神经功能异常在长期糖尿病患者中非常常见。可能会影响几个系统(BOX1)，其中心脏自主神经病变最常见。预防或延缓心脏自主神经病变进展的基石是早期实现严格的血糖控制和多因素心脏代谢风险降低（N.Engl.J.Med.,–()；N.Engl.J.Med.,–()）。有关糖尿病自主神经病变的诊断和治疗的更多详细信息，请参阅参考文献（DiabetesMetab.J.43,3–30()；N.Engl.J.Med.,–()；Nat.Rev.Dis.Prim.4,41()；DiabetesCare26,–()；DiabetesCare28,–()；DiabetesMetab.Syndr.Obes.7,95–()；DiabetesMetab.Res.Rev.27,–()）。局灶性或多灶性神经病（Focalormultifocalneuropathies）
局灶性神经病继发于神经压迫或微脉管炎。后者主要影响中年或老年患者，在男性中比女性更常见，且发病相当迅速。多发性单神经病和单神经炎（Mononeuropathyandmononeuritismultiplex）
颅神经麻痹(例如第三颅神经麻痹)是最常见的单神经病（J.Endocrinol.Invest.35,–()）。糖尿病中也有多发性单神经炎的描述，但这种情况较为罕见。神经根丛神经病（radiculoplexusneuropathy）
最常见的疾病是腰骶神经根丛病。出现与体重减轻相关的亚急性、疼痛、单侧下肢神经病变的患者（Handb.Clin.Neurol.,45–52()）。近端肌无力(常累及下肢)(肌萎缩性)与神经性疼痛相关，可导致严重的残疾。干神经根病引起神经根分布的神经性疼痛，可能与疼痛和肌无力有关，通常引起腹壁外囊（out-pouchingoftheabdominalwall）（SelvarajahD.,SloanG.TesfayeS.inTheFootInDiabetes5thEdn89–(Wiley,)）。压迫性神经病（Entrapmentneuropathies）
压迫性神经病最常累及正中神经、尺神经和腓神经（WorldJ.Diabetes7,–()）。诊断需要进行神经传导检查，但当同时存在糖尿病感觉运动性周围神经病时，这可能具有挑战性。流行病学
痛性DSPN的流行病学研究与DSPN的研究有相似的局限性，诊断和量化神经性疼痛的复杂性增加。过去几年的研究使用了广泛采用的神经病理性疼痛定义并使用了经验证的筛查工具（Neurology70,–()），包括具有高敏感性的DN4和PainDETECT。大多数报告估计，糖尿病患者中疼痛性DSPN的患病率在13%-35%之间（DiabetesCare34,–().；Pain,–()；Pain.Med.10,–().；J.DiabetesInvestig.10,–()）。在MONICA/KORA研究中，神经病理性疼痛在糖尿病患者中的总患病率为13.3%(6%T1DM，69%T2DM，3%继发性糖尿病和22%未知类型糖尿病)，在糖耐量异常者中为8.7%，在空腹血糖受损者中为4.2%，在糖耐量正常者中为1.2%（Pain.Med.10,–()）。
痛性DSPN特征和疼痛评估
特征
DSPN是隐匿性发展的，患者可能没有症状。然而，一些患者出现不同程度的症状组合，包括麻木、感觉异常和神经性疼痛。DSPN的一个奇怪特征是，在出现疼痛性神经病症状时可能会出现严重的感觉丧失，即所谓的疼痛-无痛腿（painful–painlessleg）（Diabetologia22,–()）。疼痛症状包括灼烧感、“电击型”、剧痛、寒冷和疼痛、痛觉过敏(来自通常引起疼痛的刺激时疼痛增加)和异常性疼痛(由于通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛)（DiabetesRes.Clin.Pract.,–()）。神经病理性疼痛的强度在夜间通常更严重，经常导致失眠。一些患者报告称负重疼痛(类似于在鹅卵石或热沙上行走)。痛性DSPN的结果是，患者往往严重残疾状态，出现情绪障碍，生活质量下降，可能难以维持充分就业（DiabetesCare36,–()）。
Charcot神经关节病是一种罕见但公认的DSPN危及肢体的并发症（DiabetesCare34,–()）。现在认为这是一种炎性综合征，其特征为继发于潜在神经病、创伤和骨代谢紊乱的不同程度的骨和关节破坏（DiabetesCare34,–()）。在急性表现中，足部经常肿胀、发热、红斑，伴有不同程度的疼痛。如果未迅速识别出该疾病并实施关节固定，则可能形成慢性畸形，随后使足部处于溃疡的高风险中。Charcot神经关节病和足部溃疡和/或截肢的途径见图1。
图1:足部溃疡和截肢的途径
糖尿病感觉运动性周围神经病变(DSPN)、血管疾病和足部畸形可能导致足部溃疡。在Charcot神经关节病中，足部或踝关节的轻微创伤引发炎性级联反应，随后NF-κB配体受体激活剂(RANKL)-骨保护素（osteoprotegerin）轴失衡，促进破骨细胞性骨吸收（BoneJt.Res.7,–()；Lancet,–()）。骨折和脱位的循环进展，同时受到承重影响（Lancet,–()）。蓝色方框表示足部溃疡和伤口愈合不良的风险因素。橙色方框表示溃疡足的截肢路径。灰色方框表示通向Charcot神经病的路径。AGE，晚期糖基化终产物。评估神经性疼痛
神经病总症状评分-6(NeuropathyTotalSymptomScore-6，测量神经性症状的频率和强度)（Clin.Ther.27,–()）、
疼痛检测(PainDETECT，患者实施的10项问卷)（Curr.Med.Res.Opin.22,1–()）、
DN4(dollEURNeuropathiqueen4；七种感觉描述符和三种临床体征的综合评分)（Diabet.Med.29,–()）和
神经病理性疼痛症状量表(theNeuropathicPainSymptomInventory，自我施用的评估神经病理性疼痛的不同症状的12项问卷)（Pain,–()）。
痛性DSPN危险因素
痛性DSPN的风险因素知之甚少（Pain,–()）。据报告，痛性DSPN与以下因素有关：
神经疾病进行性加重（Pain,–2()；Pain,–()）、
糖尿病持续时间延长（DiabetesMetab.35,–()）、
HbA1c(Pain,–())
体重（DiabetesMetab.35,–()；DiabetesRes.Clin.Pract.,–()）。
女性似乎也比男性面临更大的风险（Pain,–()），这一发现与其他慢性疼痛疾病中的性别差异一致（Br.J.Anaesth.,52–58()）。
此外，在痛性DSPN患者中还发现了编码VGSCs的基因的功能增益变体，这些变体与神经元兴奋性增加有关（Pain,–().；Mol.Pain.15,171984().）.
两项全基因组关联研究发现痛性DSPN患者的Chr8p21.3(紧挨着GFRA2基因)、Chr8p23.1(紧挨着HMGB1P46)和Chr1p35.1(跨越zscan20-TLR12p区域)中存在单点核苷酸多态性簇（.EBioMedicine2,–1()；Eur.J.Pain.19,–()）。然而，尽管这些研究规模较大，但不幸的是未进行详细的神经病表型分析。
痛性DSPN的病理生理机制
神经病理性疼痛是外周神经损伤后躯体感觉系统内持续的适应不良结构和功能变化的结果（J.NeuralTransm.,–().）。神经病理性疼痛的机制在很大程度上已在机械性神经损伤的实验模型中进行了研究。这些研究表明，外周神经系统和CNS会增加兴奋和促进疼痛信号（J.NeuralTransm.,–().；Nat.Rev.Dis.Prim.3,(），但会失去抑制作用。然而，为什么一些DSPN患者会产生神经病理性疼痛，而其他神经病变程度相似的患者则完全没有症状，这种原因并不完全清楚（Curr.Diab.Rep.19,32()）。此外，尽管对DSPN的风险因素有很好描述，但关于痛性DSPN的风险因素数据很少。几项研究(DiabetesCare34,–();Pain,–2();Pain,–())(尽管不是全部;.Pain,–())发现，DSPN的严重程度增加与痛性DSPN有关（Curr.Diab.Rep.13,–().）。然而，神经生理学测量、分子途径和病理学发现并不能完全解释糖尿病中神经病理性疼痛的存在（DiabetesCare36,–();J.NeuralTransm.,–();Curr.Diab.Rep.19,32()）。因此，目前的观点认为，风险因素(环境和遗传因素)、血管和代谢异常(血糖流量、代谢综合征、血管损伤和/或功能障碍)以及心理社会因素的复杂相互作用会导致下游外周和CNS适应不良（DiabetesRes.Clin.Pract.,–();Curr.Diab.Rep.19,32()；Curr.Diab.Rep.13,–()）(图2)。
图2:痛性DSPN的机制
疼痛性糖尿病感觉运动性周围神经病(DSPN)的周围和中枢神经系统发生多种改变，导致易化信号的总体增益和抑制性信号的丧失。痛性DSPN的诱发因素可能包括基因型、代谢和血管异常以及炎症。周围神经改变:神经损伤通过炎症、远端传感器活性改变(例如TRPV1、TRPM8和P2X3)和离子通道表达改变(例如钠、钾和钙通道)诱导伤害性感受器超敏反应(a部分)。突触传递的改变:持续性伤害性输入增加突触前神经递质(例如，谷氨酸盐和P物质)的释放，并通过增强的AMPA和NMDA受体激活增强脊髓的突触后信号。物质P作用于神经激肽1(NK1)以增加这种兴奋(b部分)。通过GABA和转运体氯化钾转运体成员5(KCC2)降低脊髓抑制有助于增强疼痛信息。通过α2肾上腺素受体(α2Rs)降低的去甲肾上腺素下行抑制和通过5-HT3受体增加的5-羟色胺(5-HT)下行兴奋增加了兴奋性传递的优势。中枢敏化是通过脊髓(c部分和d部分)和脑中疼痛信号的促进和抑制调节失衡而产生的。自主神经改变和睡眠障碍以及心理、行为和情绪因素进一步增强疼痛感知。AMPAR，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑仑酸受体；Ca3.2，T型钙通道3.2；GABA，γ-氨基丁酸；Kv，钾通道；Nav1.7，钠离子通道1.7；N-甲基-D-天冬氨酸受体；P2X3，P2X嘌呤受体3；TRPM8，瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8；TRPV1，瞬时受体电位阳离子亚家族V成员1；VGCC，电压门控钙通道。参考文献(DiabetesRes.Clin.Pract.,–();DiabetesCare36,–();Nat.Rev.Dis.Prim.5,41())痛性DSPN的外周机制
小纤维损伤
推测负责温度和疼痛知觉的小纤维(髓鞘较薄的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维)在痛性DSPN中优先受损。然而，表皮内神经纤维密度和基础QST的测量结果并未提供决定性证据证明其优先参与了痛性DSPN（Curr.Diab.Rep.19,32()）。两项采用详细QST分析的大型横截面研究(根据德国神经病理性疼痛研究网络，theGermanResearchNetworkonNeuropathicPain；Pain,–())显示，与无痛DSPN相比（Pain,–2();Pain,–()），热不敏感程度更高，提示疼痛中存在更晚期的小纤维功能障碍。存在神经营养因子（neurotrophins）时（Br.J.Anaesth.,–()），远端末梢损伤和再生增加后，小神经纤维可能变得敏化。另一种解释是，在痛性DSPN中，过度兴奋的小纤维神经元可能更容易受到生物能衰竭（bioenergeticfailure）的影响，导致远端神经纤维变性增加，（Neuron93,–();Nat.Rev.Neurol.8,–()）。与无痛DSPN相比，在痛性DSPN还报告更严重的角膜小纤维损伤（Diabetes66,–0()；Diabetes56,–2()；Sci.Rep.10,().）以及变性(轴突肿胀)和再生标记物(GAP43)水平升高（Diabetologia60,–()；.J.Pain.14,–()）；然而，这些发现并不一致（J.Neurol.Sci.,–()；MuscleNerve51,–().；DiabetesMetab.Res.Rev.
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