五、低转运骨病
低转运骨病（Lowturnoverbonedisease，LBTD）是骨组织学检查的病理诊断，包括无动力骨病和骨软化，随着老年、糖尿病透析患者的增多，以及SHPT的积极治疗，使LBTD患病率不断增多，由于LBTD会导致骨矿化障碍，钙磷等矿物质不能在骨组织沉积，促进了血管钙化，也是CKD患者心血管病高发的原因之一[43]。
（一）无动力骨病
无动力骨病（AdynamicBoneDisease，ABD）指骨转运能力降低、骨重塑减少和几乎缺失的类骨质，骨组织学上的具体特征是骨小梁周围没有或极少的纤维化，成骨细胞和破骨细胞均减少，而以成骨细胞减少为甚，因此由成骨细胞合成的类骨质减少；但由于ABD的骨矿化能力降低不显著，以至于类骨质表现相对的正常，甚或减少的类骨质全部被矿化而呈现缺失的现象。
（1）ABD病因
ABD的致病因素很多，大体分为铝所致和非铝所致因素。
铝所致因素:由于使用含铝的透析液和含铝的磷结合剂过量，铝中毒造成，也称铝性骨病，常常还合并铝性脑病和促红细胞生成素抵抗的贫血，被称为铝中毒三大表现。
80年代透析用水铝经常超负荷，是ABD的主要原因，服用含铝的磷结合剂是其次原因。目前铝所致ABD的发病率明显降低，主要是由于水处理技术的改良，减少了含铝的磷结合剂应用，最终铝的暴露减少，但在部分欠发达国家与地区仍存在有较高的发病率。
非铝所致因素:①高钙血症：主要由过多维生素D的摄入；使用过高的透析液钙浓度；服用大剂量含钙的磷结合剂等因素造成。②低磷血症:可以由老年人，糖尿病，甲状旁腺功能障碍或甲状旁腺切除过多等因素造成。③PTH水平低下:主要由过多的钙和维生素D摄入；甲状旁腺功能障碍或甲状旁腺切除过多；老年人；糖尿病等因素造成。④骨对PTH的抵抗:多见于老年人和糖尿病患者。⑤甲状旁腺对低钙的反应减弱:多见于糖尿病患者。⑥腹膜透析。⑦其他：雌激素、雄激素及甲状腺激素水平降低也可以导致，但在肾病患者中常忽略考虑这类因素。
（2）ABD发病机制
铝所致ABD的机制:主要是铝直接抑制骨细胞的增生与活性，同时铝沉积在骨表面阻碍骨的矿化，其次是间接抑制甲状旁腺功能。
非铝所致ABD的机制:过多的钙和维生素D摄入直接地或间接通过造成的高钙、高磷血症抑制PTH的分泌和基因表达，从而抑制了骨转运。糖尿病可能是由于其自身血管病变引发甲状旁腺的血管功能障碍，而导致PTH的合成和分泌障碍；也有研究发现糖尿病本身易发生骨的铝盐沉积和骨对PTH的抵抗。机体对刺激（高钙、低磷）的反应能力减弱是老年人发生ABD的机制之一。腹膜透析治疗本身容易带来高钙、低磷血症，并且选择进行腹膜透析治疗的患者大多数为高龄、糖尿病患者，这些因素均可以促进腹膜透析治疗患者ABD的发生。
（3）ABD临床表现
ABD常发生于ESRD前，新透析患者或老年CKD患者（54±12岁）的骨活检显示其中23%为ABD；49%的ABD发生于透析前的第5期CKD患者中；肌酐清除率20±12ml/min的患者有13%发生ABD。高龄、糖尿病、腹膜透析、有过度应用活性维生素D和甲状旁腺切除术史是ABD高发人群。
①骨痛:骨痛是最常见的症状，骨痛主要发生在脊椎、髋关节，有可能表现全身骨骼的酸痛。以铝性骨病导致的骨痛最明显。
②骨折:一些文献提示LBTD患者骨折风险较高[44]，但还没有证据水平的研究证实ABD的骨折风险增加，至今的许多研究都存在一定的局限性。多数资料中ABD的诊断是依靠PTH的水平，而非骨活检组织病理证实；并且大多数资料是回顾性的、非随机对照研究。据研究显示骨折与PTH水平呈“U”型关系，iPTHpg/ml时发生骨折的风险最低。也有报道铝性骨病发生骨折的风险最大。骨折发生前一般先有潜在的骨骼微损伤，堆积的骨骼微损伤最终导致骨折的发生。骨折主要好发于肋骨、脊椎、长径骨等部位[45]。
③高钙血症:由于ABD患者的骨组织缓冲钙的能力降低，通常表现为高钙血症，尤其在应用钙剂和活性维生素D后更易发生，也称反常的钙稳态[46]。
④异位钙化:冠状动脉、主动脉及下肢动脉钙化常见于终末期肾衰患者，尤其是骨活检证实存在ABD的患者，许多研究都证实高的血管钙化积分与低转运骨病相关，是一种反常钙化现象(图18-3-10)[47]。London研究显示，过高的PTH，高钙负荷和高铝负荷都有可能加重血管钙化，加重骨病代谢指标异常，而甲状旁腺切除术、降低钙、铝负荷的措施不但有利于骨代谢指标恢复正常，也有助于血管钙化的改善[48]。
（4）ABD诊断
①骨活检：骨活检是ABD诊断的金指标[49]，骨活检后骨组织检查包括静态指标和动态指标，还需要进行铝染色。静态指标包括骨量/总组织量、类骨质厚度、类骨质表面/总骨表面、成骨细胞表面/总骨表面和破骨细胞表面/总骨表面；动态指标包括骨形成率（BoneFormationRate，BFR）、活化频率和矿化延迟时间，各指标正常值见表18-3-4。铝染色呈现铝的沉积面积小于5%被认为无意义，大于25%即认为铝性骨病的存在。ABD主要表现在表18-3-4中指标2-6项的减低。大多数研究主要使用骨组织计量学指标中反映骨转运状况的BFR、骨矿化能力的类骨质容量和纤维化程度进行肾性骨病分型的诊断。基于这三个指标，诊断ABD的界定值为BFR＜97μm2/mm2、类骨质容量＜12%和极少的骨小梁纤维化或无纤维化。
表18-3-4骨组织学指标的正常参考范围
骨组织病理生理学指标
正常范围
1.
骨量/总组织量
16-23%
2.
类骨质厚度
4-20mμm
3.
类骨质表面/总骨表面
1-39%
4.
成骨细胞表面/总骨表面
0.2-10%
5.
破骨细胞表面/总骨表面
0.15-1.2%
6.
活化频率
0.49-0.72%
7.
纤维化量/总组织量
无（％）
8.
矿化延迟时间
50天
②血生化指标：患者血钙值可以正常或升高。反映骨转运的生化指标没有诊断意义，只用于监测治疗效果的评估，包括PTH、骨形成指标和骨吸收指标。骨形成指标即成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物，如ALP、BAP、PICP和BGP等；骨吸收指标即破骨细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，如ICTP、吡啉啶交叉－联系胶原（pyridinoline，Pyr）和抗酒石酸性磷酸酶（tartrate-resistantacidphosphatase，TRAP）[50]等。近年来，对骨形态发生蛋白-7(bonemorphogenetieproteins,BMP-7)、胎球蛋白（Fetuin-A）、基质γ-羧基谷氨酸蛋白（MatrixGLAProtein，MGP）[51]等在ROD诊断中的作用也有许多研究。许多研究显示iPTH在一定范围内能较好地预测肾性骨病的类型，如iPTH＜pg/ml预测ABD具有83%的阳性预估值[52]。K/DOQI证据水平显示，iPTH＜pg/ml预测低转运骨病具有较高的特异性与敏感性。
③血清铝：直接测定的血清铝水平不能真实地反应机体实际铝负荷状况，因为血清铝水平受血清铁的影响，在进行去铁敏(desferrioxamine，DFO)试验后测定的血清铝水平能显著提高铝中毒的诊断精确率[53]，一般认为DFO试验后血清铝＞50μg/L提示铝中毒；如同时iPTH＜pg/ml，诊断铝性骨病的阳性预估值能达到95%[54]。过高的血清铝会抑制PTH[55]，在难治性SHPT患者如骨痛明显，PTH不是过分增高的患者，PTX术前如有条件建议行骨活检除外铝性骨病，治疗上应先驱铝治疗，再行PTX。
④影像学：骨骼的X线检查无特异性表现，双光子骨密度检查可以有类似骨质疏松的低骨量或者骨质疏松表现，T值低于1.0。目前更强调影像学的血管钙化的诊断和评估，有助于预测心血管事件的风险[47]。
（5）ABD的预防
①杜绝铝暴露。
②评估饮食中的钙摄取量并降低至mg/d。
③避免过度给予活性维生素D，如应用尽可能使用活性维生素D衍生物，有研究显示帕立骨化醇对破骨细胞活性的抑制作用较弱，但对骨转换的抑制影响是否优于活性维生素D尚缺乏研究证实。
④恢复PTH的脉动式分泌模式，PTH对骨的生理作用很大程度依赖于其脉动式的分泌模式，所以应该避免使用持续抑制PTH分泌的给药模式，避免腹膜透析患者持续暴露在高钙透析液环境下，使用维生素D受体激动剂和钙敏感受体激动剂可能有助于恢复PTH的脉动式分泌模式。
⑤避免在ABD患者中使用双膦酸盐，锶盐和氟化物。在PTX术式选择上尽量采取保留小部分甲状旁腺组织的方式，避免PTX术后过低的PTH。
（6）ABD的治疗
①停用含钙的磷结合剂，以非钙非铝的磷结合剂作为口服的磷结合剂。
②减少或停止活性VitD制剂的使用。
③使用低钙透析液（透析液钙离子≤1.25mmol/L），刺激PTH上升[56]。
④骨的铝动员和清除（DFO治疗）。
⑤对ABD伴严重骨质疏松、骨折的患者可使用PTH(1-34)治疗[57]。一项来自于意大利的多中心研究显示每日2次、每次20μgPTH（1-34）用于术后甲状旁腺功能减退症可显著提高血钙水平、降低血磷水平，改善患者生存质量[58]。另一项研究则纳入7例ABD的血液透析患者，接受每日20μg的PTH（1-34）治疗6个月后可显著提高椎体和股骨颈骨密度[59]。
⑥改善营养不良。
⑦使用活性维生素D衍生物和钙敏感受体激动剂可能有效。?
未完待续
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