撰文
党琳
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鲁毅
糖尿病肾病（DKD）是指糖尿病本身引起的肾脏损害，是糖尿病的重要并发症之一，最终进展为终末期肾病，每年造成全球约95万人死亡[1]。由于对DKD的发病机制尚不清楚，目前尚无有效的治疗手段。DKD主要的病理特征是不可逆的肾小球纤维化和瘢痕形成。糖皮质激素受体（GR）是一种核激素受体，在大多数细胞类型中普遍表达。以往研究表明，内皮GR的缺失会导致Wnt信号通路上调，而这一途径在肾纤维化中也上调。然而，内皮GR是否调控肾纤维化过程尚不清楚。年4月22日，美国耶鲁大学的JulieGoodwin教授团队在NatureCommunications上发表题为“Lossofendothelialglucocorticoidreceptoracceleratesdiabeticnephropathy”的文章，在这项工作中，研究者发现缺乏内皮GR的小鼠表现出更严重的肾脏纤维化，这种纤维化与异常的趋化因子和细胞因子重编程、增强的Wnt信号有关，表明内皮GR是参与调节肾脏纤维化过程的关键分子。首先，研究者给内皮GR基因敲除（GRECKO）小鼠腹腔注射低剂量的链脲佐菌素(STZ)，形成DKD模型。研究者发现糖尿病GRECKO小鼠与糖尿病小鼠相比，表现出增加的纤维化面积、相对胶原沉积和更严重的肾小球硬化（图1）。图1内皮GR的缺失增加糖尿病肾病的纤维化炎症是糖尿病小鼠肾脏成纤维细胞活化过程中的一个关键因素，细胞因子和趋化因子稳态的破坏促进糖尿病肾病的纤维化。研究者在体外培养糖尿病小鼠的原代内皮细胞，发现糖尿病GRECKO小鼠内皮细胞中的IL-6水平更高。另外，与注射IgG的小鼠相比，注射IL-6中和抗体的小鼠完全逆转了糖尿病动物的纤维化表型（图2）。图2IL-6中和抗体可逆转糖尿病动物的纤维化表型有研究表明，内皮细胞GR可调节Wnt信号通路，Wnt信号参与肾脏纤维化过程，研究者评估了糖尿病GRECKO小鼠中Wnt依赖基因和纤维化标志物的mRNA表达，发现与对照相比，Wnt依赖基因和纤维化标志物在糖尿病GRECKO上调。当使用Wnt的抑制剂LGK治疗小鼠时，研究者发现抑制Wnt后明显改善了糖尿病GRECKO小鼠的相对纤维化面积、相对胶原沉积和肾小管损伤（图3）。图3内皮GR的缺失上调Wnt信号通路这项研究证明了内皮GR通过调控细胞炎症因子和Wnt信号途径进而参与糖尿病肾病纤维化过程，阐释了糖皮质激素受体的生理学意义和在糖尿病肾病纤维化中的病理学意义，但是糖尿病肾病中内皮GR的上游调控机制尚不清楚，还有待进一步研究。原文链接:转载请注明地址:http://www.aqmpf.com/zcmbyf/171884.html
