文章来源
中华肝脏病杂志，.28（7）：-
作者：安纪红乔杰
DOI:10./cma.j.cn-0618-
摘要
重症肝病患者易于发生细菌、真菌的感染进而发生为中毒性休克，起病可隐匿，但病情进展迅速，病死率高。目前研究结果显示，重症肝病患者肠道菌群易位、免疫麻痹等特殊状况是感染和中毒性休克发生的易患因素。目前公认治疗重症肝病合并中毒性休克必须进行抗菌素治疗和维持血流动力学稳定。其余治疗如氢化可的松和严格血糖控制则颇有争议，未必降低病死率。我们总结了重症肝病合并中毒性休克的流行病学、易感因素、诊断和管理策略，突出了重症肝病背景下中毒性休克的特点，以期及早发现、预防和治疗重症肝病患者并发的感染中毒性休克，降低病死率。
重症肝病是指多种病因引起的严重肝脏损伤，其特征是体内生物合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍，未经肝移植治疗的患者病死率超过50%。感染在重症肝病的发生和进展中起着重要作用，重症肝病合并感染中毒性休克具有40%～80%的短期（30d）病死率。然而因为重症肝病病理生理学的特殊，早期识别感染、完全规避中毒性休克的发生存在困难。我们总结了重症肝病合并中毒性休克的流行病学、易感因素、诊断和管理策略，突出了重症肝病背景下中毒性休克的特点，以期及早发现、预防和治疗重症肝病患者并发的感染中毒性休克，降低病死率。
一、流行病学特点
重症肝病（肝衰竭）是指多种病因引起的严重肝脏损伤，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。在我国引起重症肝病的病因主要是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是药物及肝毒性物质（如乙醇、化学制剂等）。中毒性休克综合征是一类起病急骤、进展迅速的严重感染性疾病,以发热、皮疹、病后脱皮和脱屑、低血压及3个以上器官功能受损为特征。中毒性休克为合并有循环衰竭的脓毒血症，除了有明确的感染证据，患者在有足够的液体复苏情况下，仍需要血管活性药物维持血压，同时血清乳酸浓度高于2mmol/L[1]。重症肝病合并感染中毒性休克可有40%～80%的病死率[2]。慢加急性肝衰竭（ACLF）患者细菌或真菌感染的发生率约为50%～70%。研究结果显示，36%的ACLF患者入院时即患有菌血症，58%的分离株为革兰氏阴性菌，36%为革兰氏阳性菌，6%为真菌[3]；另一项研究结果显示革兰氏阴性菌（77.8%）是主要病原体，其中大肠杆菌占46.9%；表皮葡萄球菌是主要的革兰氏阳性菌，最普遍的多药耐药性细菌是产生超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌[2]。
二、易患因素和诊断难点
1.肠道细菌易位：
严重的肝病患者，肠道环境表现为肠道细菌易位和微生物群改变。易位菌群导致内毒素、细胞因子和一氧化氮的释放增加，它们在自发性细菌性腹膜炎(SBP)和全身感染的发展中起着关键作用[4]。Bajaj等[4]提出细菌易位导致I型干扰素在肝脏中表达积累，大大降低了宿主对细菌的免疫力，并导致了感染的发生。
2.免疫麻痹：
很多研究结果证实ACLF患者存在免疫麻痹，增加病原体入侵扩散的机会[5-6]。年Wasmuth等[5]发现ACLF患者表现出细胞免疫抑制，是ACLF患者感染易感的原因。后来，另一项研究结果显示[7]，外周血CD14?CD15?HLA?DR?髓源性抑制细胞在ACLF中明显增加，这些细胞抑制T淋巴细胞活化，然后削弱宿主抗菌天然免疫反应。
3.其他：
肝脏解毒功能下降，消化道出血，低蛋白血症，条件性感染，侵入性操作等，以及一些治疗方法，如免疫抑制剂、质子泵抑制剂的使用，预防性使用抗生素，均能增加重症肝病患者中毒性休克的患病风险。Gustot等[8]报道严重酒精性肝炎患者使用皮质类固醇后感染率增加[9]。此外，并发肝外器官衰竭的重症肝病患者感染可能亦增加。在一般人群中，全身炎症反应综合征是宿主对严重感染的反应，但严重肝病患者由于上述原因，免疫、生理状态有较大的改变。比如10%～30%的肝硬化失代偿患者存在全身炎症反应综合征而没有潜在的传染性致病原[10]。对应的，严重感染的症状可能被肝病症状和治疗掩盖。例如，部分患者使用β受体阻滞剂治疗门静脉高压可能掩盖心动过速；肝性脑病，腹膜炎，高动力循环状态和脾功能亢进等肝硬化的常见表现都可以在没有感染的条件下影响心率、呼吸频率、体温和白细胞计数[11]。再例如肝衰竭患者合并的肝肾综合征和肝肺综合征，同样影响感染病情的判断。由此，严重肝病的原发症状可影响对中毒性休克的判断。所以重症肝病患者的中毒性休克诊断标准有待提出，目前早期识别感染显得尤为重要。临床医生应密切跟踪肝病患者，及早发现任何感染迹象或症状。终末期肝病患者常见的感染部位及诊断标准见表1。如果怀疑或证实感染，应及时制定管理策略，以对抗血流动力学和免疫紊乱。就感染部位而言，SBP和尿路感染是肝硬化患者最常见的感染，其次是肺炎、皮肤和软组织感染和菌血症[15]。在另一项包括例终末期肝病患者的前瞻性研究中，最常见的感染是SBP，其次是尿路感染、蜂窝组织炎、肺炎、自发性菌血症、脓性支气管炎、导管感染、继发性腹膜炎、自发性脓胸和心内膜炎[16]。在另一项前瞻性队列研究，Bajaj等[17]报告，第2次感染是肝硬化患者30d死亡的独立危险因素。在他们的例患者的前瞻性研究中，入院时最常见的感染（49%）是尿路感染（25%），其次是SBP（23%)、自发性菌血症(21%)、皮肤(13%)、下呼吸道感染(8%），5%的患者感染艰难梭菌；24%的患者在住院期间发生了第2次感染。第2次感染（16%）主要为呼吸道感染（28%)、尿路感染(26%)和艰难梭菌感染(12%）,第2次感染增加病例30d病死率。
三、主要治疗
严重脓毒症和脓毒性休克患者需要在脓毒症早期（前6h）进行紧急救治措施，然后进行危重护理。
1.抗生素治疗：
对于重症肝病的患者，适当地预防性使用抗生素可以有效地降低患者感染和死亡的风险[18]。大量证据表明，预防性使用抗生素可以防止第一次SBP的发生、预防SBP的复发[19]，以及降低上消化道出血患者的感染可能。对于已有感染的患者，早期恰当地使用抗生素能提高重症肝病患者的生存率[20]。对于SBP，紧急采取诊断性穿刺，并迅速开始广谱、无肾毒性抗生素治疗，对SBP患者降低中毒性休克的发生和提高生存率有好处[21]。其他部位的抗感染治疗也应尽早开始，经典社区获得性细菌感染的经验性抗生素治疗方法见表2。查明致病菌后，应该参考培养和药敏结果缩小抗生素治疗范围，以降低耐药菌出现的可能。
2.血流动力学维持：
在一般人群中，在严重脓毒症和脓毒性休克的前6h内，维持平均动脉压65mmHg（1mmHg=0.kPa）、中心静脉压8～12mmHg、血细胞比容30%和中心静脉氧饱和度70%可能是有益的[24]，这些目标可以通过补液、血管活性物质来实现。
3.氢化可的松：
没有肝硬化的患者如果出现脓毒性休克，经常会出现肾上腺功能不全，这与对肾上腺素药物的敏感性降低有关，病死率较高。一项小型研究[25]评估了对皮质激素无反应的重度肝硬化患者和脓毒性休克患者，该研究结果显示，氢化可的松是一个很好的选择；与回顾性研究队列里匹配的对照相比，可以缩短休克缓解时间，提高生存率。但是氢化可的松甚至是所有糖皮质激素在重症肝病合并中毒性休克的应用仍需要大型的双盲随机对照试验来提供科学指导。
4.控制血糖：
脓毒症常见高血糖和胰岛素抵抗，高血糖可作为促凝剂，诱导细胞凋亡，损害中性粒细胞功能，并与死亡风险增加有关。因此，胰岛素治疗可能对重症肝病合并中毒性休克患者有用。然而，在严重脓毒症和脓毒性休克患者中进行的随机对照试验结果显示，严格的血糖控制(80～mg/dl）与常规策略(～mg/dl)相比，胰岛素治疗不仅没有降低病死率，反而引起更多的低血糖事件发生[26]。此外，一项大型多中心随机对照试验在一般重症监护病房患者开展，结果显示严格的血糖控制增加了90d的病死率[27]。此外，一些肝硬化和脓毒性休克患者可能由于严重肝功能衰竭而发生自发性低血糖。
综上所述，重症肝病患者并发感染、发展为中毒性休克后病死率增高，严重性不容忽视。临床医生应密切跟踪肝病患者，及早发现任何感染或休克发生的不典型症状。对于重症肝病合并中毒性休克的患者，治疗方案上要留意重症肝病患者对治疗耐受程度的不同。
参考文献
[1]雷春亮,连粤湘,贾卫东.重型病毒性肝炎并发感染性休克16例临床分析[J].实用医学杂志,2,18(8):-.DOI:10./j.issn.-.2.08..LeiCL,LianYX,JiaWD.Clinicalanalysisof16casesofsevereviralhepatitis
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