撰文
鲁毅
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刘云婧
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病病人最重要的合并症之一。糖尿病肾病发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾病的第二大原因，大约40%的糖尿病患者发展成糖尿病肾病，糖尿病肾病的治疗仍然是临床亟待解决的问题。虽然糖尿病肾病患者的蛋白尿症通常归因于肾小球异常，但肾小管间质性疾病是疾病功能进展的重要指标[1]。DKD中可能引发和介导肾小管上皮损伤和变性的病理机制仍然知之甚少。
蛋白尿是DKD进展的重要预测指标之一，脂肪酸（FA）结合的白蛋白由近端小管细胞吸收，并导致小管间质损伤[2]。年5月4日，来自哈佛医学院的JosephV.Bonventre团队在CellMetabolism上发表题为“KIM-1mediatesfattyaciduptakebyrenaltubularcellstopromoteprogressivediabetickidneydisease”的文章，该研究发现KIM-1介导肾小管（PT）吸收棕榈酸（PA）结合的白蛋白，导致肾小管损伤增强，DNA损伤，间质炎症和纤维化以及继发性肾小球硬化，并提出KIM-1可作为DKD的新治疗靶标。
研究人员首先分析了7例DKD和5例非DKD个体的肾脏活检组织中KIM-1的表达，并发现DKD个体的PT中表达KIM-1，尤其是在被α-平滑肌肌动蛋白+（αSMA+）的成纤维细胞和CD3+淋巴细胞包围的PT中表达KIM-1。因此，在患有DKD的病人肾脏中，KIM-1+小管被肾小管间质纤维化和炎性细胞包围（图1）。图1KIM-1在DKD患者近端小管中表达该研究团队之前的研究报道KIM-1介导oxLDL的细胞内摄取，表明KIM-1是PTC清除剂受体。为进一步研究KIM-1在小管细胞中的作用，研究人员从肾细胞癌组织切除过程中获得的正常人肾组织中分离人原代肾小管上皮细胞，并敲低KIM-1发现可以显著减少肾小管上皮细胞对PA结合的BSA的摄取（图2）。图2KIM-1介导小管上皮细胞对PA结合白蛋白的摄取研究人员为进一步探讨KIM-1糖基化的mucin结构域对于摄取PA-BSA是否关键，研究人员分离了正常小鼠和KIM-1mucin结构域突变小鼠的PT细胞。同时构建了过表达KIM-1野生型的小管上皮细胞。通过PA-BSA处理发现，KIM-1过表达后细胞表现出更明显的细胞死亡，当KIM-1突变后，细胞死亡明显降低（图3）。图3KIM-1介导的PA-白蛋白摄取导致细胞死亡研究人员为了解KIM-1在病理生理的作用，特别是其mucin结构域的功能。作者通过构建DKD小鼠模型发现，当KIM-1mucin结构域突变后，蛋白尿水平明显降低，显示近端皮质小管扩张和管腔内脱落的小管细胞数量明显减少，上述实验证明KIM-1mucin结构域突变后DKD疾病进程得到缓解（图4）。图4KIM-1突变减缓DKD的发展研究人员进一步探讨是否通过靶向KIM-1可以缓解DKD疾病进程，作者使用个小分子化合物进行了高通量筛选，其利用KIM-1高表达的-P细胞，根据KIM-1介导的对荧光标记氧化LDL的摄取进行小分子化合物筛选。研究人员发现化合物TW-37在体外和体内均抑制KIM-1介导的PA-BSA摄取，并且这种作用与炎症减少和成肌纤维细胞活化有关（图5）。图5TW-37抑制KIM-1介导的PA-BSA摄取总的来说，该研究阐明KIM-1介导PTC吸收棕榈酸（PA）结合的白蛋白，从而诱导肾小管损伤，并导致间质性炎症和肾小球硬化。在KIM-1mucin结构域缺失的糖尿病小鼠中，PA-BSA的摄取明显减少，糖尿病肾病疾病进程得到缓解。同时研究人员从种化合物的小分子筛选中发现，TW-37抑制了KIM-1介导的PA-白蛋白的摄取。因此，KIM-1在PTC损伤的发病机理和DKD的进展中具有重要作用，并且具有成为DKD治疗靶点的潜力。原文链接：转载请注明地址:http://www.aqmpf.com/zcmbzz/171894.html
