一、使用基础胰岛素时口服药物的选择：重视餐后血糖管理
T2DM是一种慢性进展性疾病，随着β细胞功能进行性衰退，HbA1c水平逐渐升高，在口服降糖药治疗基础上，许多患者最终需起始胰岛素治疗。年版《中国2型糖尿病防治指南》明确建议：在患者生活方式和口服药联合治疗的基础上若HbA1c仍7.0％时，即可考虑启动胰岛素治疗。当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有口服降糖药物，不必停用胰岛素促泌剂[1]。
既往研究表明，基础胰岛素联合二甲双胍和/或磺脲类治疗后，仍有相当一部分患者血糖达标情况仍不理想。Fonseca等对11项前瞻性随机对照研究的数据进行荟萃分析，结果显示，甘精胰岛素联合二甲双胍、联合磺脲类、联合二甲双胍+磺脲类治疗后，HbA1c7.0%的患者比例分别为68.1%、50.4%和56.4%。该结果提示，基础胰岛素联合二甲双胍和/或磺脲类治疗，仍有近一半患者血糖控制不达标[2]。有研究者认为，此种治疗方案中因对餐后血糖缺乏控制，从而影响了患者血糖达标率[3-5]。Woerle等研究也发现，对于HbA1c未达标的T2DM患者，其血糖不达标主要归因于餐后高血糖[6]。
餐后高血糖不仅影响整体血糖达标，而且是心血管事件/死亡的独立危险因素。年国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病患者餐后血糖管理指南指出，餐后和负荷后高血糖与糖尿病患者的大血管疾病、视网膜病变、颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加、心肌血容量和心肌血流减少、氧化应激、炎症及内皮功能障碍等因素独立相关[7]。
因此，在使用基础胰岛素治疗时，选择降低餐后血糖为主的口服药，在疗效上可进行互补，全面降低空腹和餐后血糖，更有利于HbA1c水平达标，并减少血糖波动。
二、基础胰岛素联合瑞格列奈有效控糖、安全性好，使用灵活方便
1瑞格列奈重塑早相，高效降低餐后血糖餐后高血糖与早相胰岛素分泌缺陷密切相关，瑞格列奈重塑早相，显著降低餐后血糖，同时降低空腹血糖和HbA1c。研究证实，瑞格列奈可使餐后血糖降低3.7~7.2mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[8,9]。Strange等研究观察了不同剂量瑞格列奈对T2DM患者血糖控制的情况，结果显示，各种剂量水平的瑞格列奈（0.25mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg以及4.0mg）均可在治疗1周内迅速控制血糖[10]。以上结果表明，瑞格列奈降糖效果显著且起效快。
2循证医学证据：基础胰岛素联合瑞格列奈治疗的有效性和安全性大量循证医学证据表明，基础胰岛素联合瑞格列奈治疗可全面高效控糖，且安全性良好。Luis等研究显示，基础胰岛素（NPH）单药治疗不佳的T2DM患者联合瑞格列奈治疗3个月后，HbA1c由基线的8.2%降至7.0%（P=0.），降幅为1.2%，餐后2h血糖由基线的11.4mmol/L降至7.8mmol/L（P=0.01），降幅达3.6mmol/L。而且，与基线相比，基础胰岛素联合瑞格列奈治疗3个月的低血糖事件风险无差异（图1）[11]。一项中国研究在磺脲类药物继发性失效的T2DM患者中，比较了基础胰岛素（甘精胰岛素）联合瑞格列奈与联合格列美脲治疗6个月的有效性和安全性。结果显示，与基线相比，治疗后两组患者HbA1c均显著下降（P0.01），但联合瑞格列奈组HbA1c的下降幅度显著优于联合格列美脲组（-1.6%vs.-1.2%，P0.05），同时不增加低血糖事件（图2）；而且，联合瑞格列奈组在控制早餐后和晚餐后血糖方面显著优于联合格列美脲组（P值均0.05）[12]。国内学者采用动态血糖监测技术比较了基础胰岛素联合瑞格列奈与联合格列美脲在控制血糖波动方面的效果，结果显示联合瑞格列奈较联合格列美脲能显著降低T2DM患者餐后血糖高峰、日内平均血糖波动幅度（MAGE）、日内血糖极差（LAGE）等，减少血糖波动[13]。
▲图1.基础胰岛素联合瑞格列奈治疗有效降低餐后血糖和HbA1c
▲图2.与联合格列美脲相比，基础胰岛素联合瑞格列奈治疗降低HbA1c幅度更优
由于二甲双胍是T2DM患者的一线口服降糖药，临床上很多患者是在二甲双胍基础上起始基础胰岛素治疗的。对于这样的患者群体，再加用瑞格列奈可进一步控制血糖，且安全性良好。在一项西班牙的随机、平行、开放性研究中，口服药失效的T2DM患者随机接受瑞格列奈+二甲双胍+NPH（A组）或二甲双胍+NPH（B组）治疗24周。结果发现，虽然A组胰岛素剂量低于B组（18.2U/dvs.21.4U/d），但治疗后A组HbA1c水平更低（7.2%vs.8.8%，P=0.02），HbA1c降幅也更大（-2.4%vs.-0.7%，P=0.01）。而且，A组治疗后在早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前和晚餐后的平均血糖均显著低于B组（P0.01）。两组在体重增加和低血糖风险方面无显著差异[14]。国内研究也发现，T2DM患者在已使用基础胰岛素联合二甲双胍的基础上，再加用瑞格列奈可有效减少血糖波动[15]。
对穆斯林T2DM患者而言，斋月期间的控糖是个独特的医学挑战。Bakiner等进行了一项前瞻性研究，在斋月期将T2DM患者分为禁食组与非禁食组，所有患者在入组前已使用基础胰岛素（甘精胰岛素）联合瑞格列奈治疗至少3个月。结果显示，斋月前后，无论是禁食组还是非禁食组，患者的空腹血糖、餐后血糖和果糖胺水平均无显著变化（P0.05）。所有患者均未报告轻度或严重低血糖，无患者需要调整药物剂量。该研究结果表明，斋月期间基础胰岛素联合瑞格列奈治疗安全有效[16]。
3基础胰岛素联合瑞格列奈治疗灵活方便调查显示，由于工作和生活方式等各种原因，中国糖尿病患者对灵活进餐的需求较高。而绝大多数降糖药物的使用需要患者配合规律进餐，这可能影响治疗依从性。瑞格列奈降糖作用具有剂量依赖性，餐前剂量从0.5-4mg，可调节范围广，且进餐服药、不进餐不服药，真正可实现灵活方便的个体化精细降糖。Landgraf等研究显示，在应用瑞格列奈治疗后，多数T2DM患者不再感到规律进餐的负担[17]。
4地特胰岛素联合瑞格列奈治疗体重增加更少一项国内研究评估了不同基础胰岛素联合瑞格列奈治疗T2DM患者的疗效和安全性。60例T2DM患者随机分为地特胰岛素组或甘精胰岛素组，两组均联合瑞格列奈(1mgTid)治疗12周。结果显示，12周时两组患者HbA1c、空腹血糖和餐后2h血糖水平均较基线显著下降且两组相当。但地特胰岛素联合瑞格列奈治疗组患者体重增加明显低于甘精胰岛素联合瑞格列奈组（1.4kgvs.2.5kg，P0.05）[18]。该研究结果提示，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素联合瑞格列奈方案在减少体重增加方面更具优势。
三、结语
当T2DM患者使用基础胰岛素治疗时，应优先考虑联合降低餐后血糖的口服药物。瑞格列奈是与基础胰岛素联合应用的理想口服降糖药。瑞格列奈重塑早相，强效降低餐后血糖，与基础胰岛素联合可全面控糖，同时减少血糖波动。而且，瑞格列奈使用灵活方便，可满足个体化治疗需求。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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