作者：高丽丽
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导读：2型糖尿病（T2DM）者易发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD），而心肾疾病又是T2DM致残和致死的主要原因。
T2DM合并心肾疾病者选择降糖药物时，可考虑优先选用有心血管和肾脏获益证据的降糖药物以改善预后，但同时，国内外糖尿病指南均推荐二甲双胍为T2DM者控制高血糖的首选或一线治疗药物。那么二甲双胍、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂在T2DM合并心肾疾病患者中，如何选用呢？
二甲双胍、GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂的综合比较
表1降糖药物对ASCVD、HF及CKD的影响
1.二甲双胍
二甲双胍属于双胍类药物，有良好的降糖作用、不增加低血糖风险，并减轻体重、降脂，还有心血管保护作用，同时对胃肠、乳腺恶性肿瘤发生及发展有抑制作用，可延缓老年痴呆症发生等。
心血管方面：既往曾将HF作为二甲双胍的禁忌证，HF时使用可能更易诱发乳酸性酸中毒。但二甲双胍不会致HF，也不会对HF者造成不良影响，其对HF发生风险的影响可能是中性的，并可能与糖尿病者HF和死亡发生风险的减少有关，与伴HF糖尿病者的存活率提高相关。
FDA年已取消HF作为二甲双胍的禁忌证。年ADA糖尿病指南指出，若肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的充血性心力衰竭（CHF）者。欧洲版和中文版二甲双胍说明书中已删除慢性HF的禁忌证。二甲双胍禁用于急性和不稳定性HF者、可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性或慢性疾病的恶化）如失代偿性HF者。
《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，不推荐T2DM合并重度HF或急性HF者使用二甲双胍。T2DM合并急性HF者处于应激状态，建议胰岛素治疗。T2DM合并重度HF者，若eGFR≥45ml/min/1.73m^2，可给予SGLT2抑制剂；若eGFR＜45ml/min/1.73m^2，可选择利格列汀、瑞格列奈、格列喹酮或胰岛素。已使用SGLT2抑制剂的重度HF者，若血糖控制不佳，可联合胰岛素等。
肾脏方面：二甲双胍主要以原形经肾脏排泄，其对肾脏没有损害，且可能有肾脏保护作用。但二甲双胍在肾功能不全者中的肾脏清除率下降，清除半衰期延长，致血浆药物浓度上升，有可能引起体内蓄积，增加乳酸性酸中毒风险。
年ADA/EASD声明，建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM者的限制，仅在eGFR＜30ml/min/1.73m^2者中禁用。年ADA糖尿病指南指出，二甲双胍可用于eGFR30-45ml/min/1.73m^2者，但应减少药物剂量，并停用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。FDA年对二甲双胍在CKD中的使用说明作了修订，首次处方二甲双胍时需eGFR≥45ml/min/1.73m^2；若已使用二甲双胍，只要eGFR≥30ml/min/1.73m^2可继续使用。年ADA指南对二甲双胍在肾功能不全者的使用中认为，二甲双胍用于eGFR＞45ml/min/1.73m^2者无需调剂量，eGFR为30-45ml/min/1.73m^2需评价风险与收益，禁用于eGFR＜30ml/min/1.73m^2者。
二甲双胍中文版说明书指出，在没有其他可能增加乳酸酸中毒风险时，二甲双胍可用于中度肾功能不全者3a级［CrCl为45-59ml/min或eGFR为45-59ml/min/1.73m^2］，并需调剂量：通常起始剂量mg或mg，1次/天，最大剂量mg/d，分2次服用。eGFR＜45ml/min/1.73m^2禁用。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，不推荐eGFR＜45ml/min/1.73m^2者起始二甲双胍治疗；已使用二甲双胍者，若eGFR降到30-44ml/min/1.73m^2应减量使用，eGFR降到30ml/min/1.73m^2以下应停用。应激状态，尤其是发生急性肾损伤、低血压状态时，应避免使用二甲双胍。eGFR＜45ml/min/1.73m^2者，若需起始降糖药物治疗，可选择GLP-1受体激动剂；若不能使用GLP-1受体激动剂，可根据情况给予利格列汀、瑞格列奈、格列喹酮或胰岛素治疗。
国内外指南推荐：
国内指南：《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，若无禁忌证或不耐受，二甲双胍应作为T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危、HF或CKD者的一线降糖药物，且一直保留在治疗方案中。《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》（年）、《中国T2DM防治指南》（版）中指出，推荐二甲双胍作为T2DM者（包括T2DM合并ASCVD、HF或CKD者）单药治疗的首选药物。
国外指南：年美国糖尿病学会（ADA）指南、年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学院指南、年ADA与EASD联合修订的T2DM高血糖管理共识均推荐二甲双胍作为T2DM合并ASCVD、HF或CKD者的一线降糖药物，这类患者不论血糖控制是否达标，都应给予有心血管和肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。美国心脏病学学院与美国心脏学会（AHA）联合制订的心血管疾病一级预防指南推荐二甲双胍作为T2DM合并其他心血管危险因素者的起始治疗药物。
2.GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂
GLP-1受体激动剂：通过激活体内GLP-1受体发挥降糖效应，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌及抑制胰高糖素分泌，并可延缓胃排空、抑制食欲中枢减少进食量，同时可有效降低空腹和餐后血糖、降低体重/血压/甘油三酯，其单独使用极少增加低血糖发生的风险。
GLP-1受体激动剂有保护心血管和肾脏的作用，可延缓慢性肾脏病的进展和/或降低心血管事件发生风险，且在心血管获益方面，证据强度由高至低依次为利拉鲁肽＞索马鲁肽＞艾塞那肽周制剂。
利拉鲁肽已被国家药品监督管理局批准用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中）的风险。
SGLT-2抑制剂：通过抑制肾脏近曲小管重吸收葡萄糖的SGLT-2活性，增加尿中葡萄糖排泄而降糖，其降糖作用呈血糖水平依赖性，降糖疗效近似于二甲双胍，并增加水钠和尿酸的排出，且减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小）、减轻体重和降低血压，还可降低血容量、提高射血分数、增加心脏能量底物（酮体，游离脂肪酸），其单独使用时不增加或极少致低血糖风险。
SGLT-2抑制剂有保护心血管和肾脏的作用，可延缓慢性肾脏病进展和/或降低心血管事件发生风险。达格列浄已被FDA批准用于HF，可降低成人射血分数减低的HF者的心血管死亡与住院风险。糖尿病性下肢动脉粥样硬化病变，避免使用SGLT-2抑制剂。
国内外指南推荐：
国内指南：《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》（年）中指出，合并ASCVD或伴有ASCVD高危因素、合并HF[左心室射血分数（LVEF）＜40%]或合并CKD的T2DM者首选GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。
国外指南：ESC与EASD联合制订的糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病指南将GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂取代二甲双胍作为T2DM合并ASCVD及心血管风险高危或极高危者的一线降糖药物。
降糖药物在T2DM合并ASCVD、HF或CKD者中的选用
1.T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危者
GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂对T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危者有心血管获益，两者对ASCVD的获益程度大致相当。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，对T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危者，不论其HbA1c是否达标，若无禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用有心血管获益证据的GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂。T2DM合并ASCVD者若同时伴有HF或CKD，无禁忌证的情况下通常优先选择SGLT2抑制剂。
此外，《年美国糖尿病学会糖尿病医学诊疗标准解读》（年）中指出，新一代磺脲类格列美脲经证实有与DPP-4抑制剂相似的心血管安全性。《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》中指出，格列美脲是目前唯一有心血管安全性评估证据的磺脲类药物。
2.T2DM合并HF者
有关SGLT2抑制剂：SGLT2抑制剂可降低HF住院风险。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，对T2DM合并HF（尤其是HFrEF）者，不论其HbA1c是否达标，若无禁忌证都应加用SGLT2抑制剂，以降低HF住院或进展风险。若联合SGLT2抑制剂治疗后3个月仍不能达标，可启动不包括噻唑烷二酮类的三联治疗。
有关GLP-1受体激动剂：目前通常认为GLP-1受体激动剂对HF的影响是中性的。AHA和美国心力衰竭学会（HFSA）联合发布的声明中甚至还认为在HFrEF的失代偿期慎用GLP-1受体激动剂。年ADA指南及年ADA与EASD联合制订的T2DM高血糖管理共识推荐，T2DM合并HF者在不能使用SGLT2抑制剂的情况下优先使用有心血管获益证据的GLP-1受体激动剂。
其他：此外，噻唑烷二酮类、沙格列汀和阿格列汀可能增加HF的发生风险，尽量避免用于合并HF的T2DM者。
3.T2DM合并CKD者
SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂有肾脏获益，但SGLT2抑制剂降糖作用依赖于一定的残存肾功能，不推荐eGFR＜45ml/min/1.73m^2者使用。
《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，对T2DM合并CKD者，不论其HbA1c是否达标，若无禁忌证都应加用SGLT2抑制剂；若不能使用SGLT2抑制剂，建议联合有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂；若联合SGLT2抑制剂治疗后3个月仍不能达标，可启动包括胰岛素在内的三联治疗。《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》（年）中指出，T2DM者若合并CKD，建议联合用药时首选有肾脏获益证据的SGLT2抑制剂，在预估肾小球滤过率较低不能使用SGLT2抑制剂时可选择有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂。
此外，《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》（年）中指出，DPP-4抑制剂可能也有潜在的肾脏获益，但其证据强度不及GLP-1受体激动剂，可作为三联治疗的选择。《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（年更新版）》中指出，DPP-4抑制剂（利格列汀、沙格列汀）、格列喹酮可能有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用，即有肾脏获益。
参考文献：
1.中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J].中华糖尿病杂志,,12(6):-
2.T2DM分级诊疗与质量管理专家共识[J].中国医学前沿杂志,,12(5):38-52
3.徐小涵等.胃排空速率变异与血糖调节的关系及基于胃排空速率的降糖策略[J].中华糖尿病杂志,,12(5):-
4.中国老年T2DM诊疗措施专家共识（年版）[J].中华内科杂志,,57(9):-
5.中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识[J].中华糖尿病杂志,,12(1):1-10
6.二甲双胍临床应用专家共识（年版）[J].中国糖尿病杂志,,27(3):-
7.二甲双胍临床应用专家共识（年版）[J].中国糖尿病杂志,,24(10):-
8.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindia-betes.DiabetesCare,,41:S1-S
9.InzucchiSE,etal.Managementofhyperglycemiaintype2diabetes,:apatient-centeredapproach:updatetoapositionstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare,:-
10.ADA.StandardsofMedicalCareinDiabetesd.DiabetesCare,:S1-S
11.中国T2DM防治指南（年版）[J].中华糖尿病杂志,,10(1):15-17
12.AmericanDiabetesAssociation.Pharmacologicapproachestoglycemictreatment:Standardsofmedicalcareindiabetes-[J].DiabetesCare,,43Suppl1:S98?S
13.GarberAJ,etal.ConsensusstatementbytheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandAmericanCollegeofEndocrinologyonthe
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