文/田建卿（上海交通大医院内分泌科副主任医师）
李先生有糖尿病病史5年，通过饮食、运动干预治疗2年后，因为血糖控制不佳，于3年前开始口服格列吡嗪药物（第二代磺脲类降糖药物），此后血糖一直控制稳定达标。
可是，最近3个月以来，李先生的血糖开始出现“爬楼梯”现象，他曾尝试增加药物的剂量，但是血糖还是越来越高。
回顾李先生的治疗过程，其饮食一如既往、运动持之以恒、药物一顿没落，最近也没有感冒、发热、腹泻等特殊情况，那究竟是什么原因导致血糖升高呢？
后来，李先生到内分泌科就诊，医生告知：糖尿病既然是一种慢性病，不但意味着需要长期、终身服药；更意味着病情也会随着时间而有所发展、进展。
李先生的血糖升高，其实就是因为其糖尿病逐渐发展、病情发生了变化，最终出现了磺脲类药物继发性失效的可能。
磺脲类降糖药物自年登台亮相，虽然当前不少新型降糖药物也陆续上市，但是其仍是目前治疗2型糖尿病患者的常用口服药物之一，具有相当重要的临床地位，被国内外众多指南推荐为一线备选用药和二线降糖药物。
须注意的是，应用磺脲类药物治疗的患者自身需要有一定的胰岛功能。糖尿病病程较短，且能够同时坚持饮食和运动干预的患者使用磺脲类药物治疗可能具有更好的疗效，但临床也会有药物失效的情况。
如何定义失效？
原发性失效：有些糖尿病患者虽过去从未用过磺脲类药物，但当应用最大剂量的磺脲类药物4～6周后未见明显的降糖效应，且空腹血糖高于10mmol/L。
发生率约为10%，其原因可能与缺乏有效的饮食、运动干预和存在严重的胰岛β细胞功能损害等因素有关。也有人认为这部分患者可能是未被识别的成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者。
继发性失效：有些糖尿病患者服用磺脲类降糖药物在治疗早期能够有效地控制血糖，但长期服用后控糖疗效逐渐下降，血糖得不到控制，甚至无效。判定的标准为每日应用大剂量药物（如格列吡嗪30mg/天，疗程3个月），但空腹血糖仍＞10mmol/L、糖化血红蛋白＞9.5%。
发生率约为20%～30%，年增长率为5%～10%。其原因可能与长期使用磺脲类导致胰岛β细胞对磺脲类敏感性下降；糖尿病病程比较长，胰岛β细胞功能衰退导致胰岛素分泌不足，以及外周组织对胰岛素敏感性下降等因素有关。
如何应对失效？
近年来，随着对糖尿病的认识不断深入和降糖药物种类不断丰富，目前多主张早期联合治疗方案，即主张不同作用机制的药物联合使用，部分药物（特别是磺脲类药物）不一定要用到最大剂量，这样磺脲类继发性失效的发生率也有所下降。
如果出现继发性失效，可以参考以下方案处理：
1.排除可能导致血糖增高的原因。如除外药物因素（如糖皮质激素等）、应激因素（急性并发症、创伤、感染等）、心理因素等，合理控制饮食、适当增加运动，做到吃动平衡，规律起居。
2.改用另一种磺脲类口服降糖药物。有报道部分患者更换格列美脲后，血糖有一定程度的改善，但多数不能达到改善血糖控制的目的。
3.在磺脲类药物基础上联合其他口服降糖药物。如二甲双胍、阿卡波糖、胰岛素增敏剂、GLP-1激动剂、DPP-Ⅳ抑制剂、或SGLT-2抑制剂等。
4.联合胰岛素治疗。对于胰岛β细胞尚有部分分泌功能的2型糖尿病患者，可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素（中效或长效胰岛素）治疗。
5.改用胰岛素治疗。对于胰岛β细胞功能较差（通过胰岛功能测定来进行评估）、疑为LADA的患者应尽早改为胰岛素治疗（如餐时+基础胰岛素模式或预混胰岛素模式），也可在此基础上加用二甲双胍或阿卡波糖。
原文刊登于《医师在线》杂志第期
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