稳居一线备选磺脲类药物长期控糖的最新科学

编者按：

磺脲类药物（SU）是最早应用的口服降糖药，也是我国临床上使用最广泛的经典降糖药之一，现已发展到以格列美脲为代表的第三代磺脲类药物。磺脲类药物单药、联合用药均可强效降糖，且即使在发生继发性失效的患者中也可持续促进胰岛素分泌，继续发挥降糖作用。国内外多项权威指南明确推荐SU为一线备选和二线用药。本文回顾了近年来磺脲类药物治疗T2DM的最新科学证据及其临床实践，以期为T2DM患者现代优化管理提供科学的参考。

国内外权威指南推荐的一线备选或二线用药

年美国糖尿病学会(ADA)推荐，磺脲类药物(SU)可作为T2DM患者二甲双胍不耐受时的选择用药之一，以及二甲双胍治疗后的联合药物[1]。年《中国2型糖尿病防治指南》中明确推荐，磺脲类药物可作为二甲双胍不适合患者的起始治疗。单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标时，可加用磺脲类药物进行二联治疗。磺脲类药物可与其他不同机制的降糖药物进行三联治疗[2]（图1）。

图1.版CDS指南推荐

磺脲类药物的作用机制

现已清楚，促使β细胞钾离子通道(KATP)关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖(通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激胰岛β细胞释放胰岛素[3]。此外，磺脲类药物可提高外周组织对胰岛素的的敏感性、减少肝脏内胰岛素的清除、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素[4]。第三代长效磺脲类药物格列美脲具有独特的双重作用机制：促进生理性胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗。研究显示，与传统磺脲类的结合位点(kDa亚单位)不同，格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合[5]。格列美脲与SU受体的结合更快速，解离更迅速[6]。一项体外试验显示，第三代长效磺脲类药物格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌[7]；动物试验显示，格列美脲血糖依赖性促进双相胰岛素分泌[8]。此外，格列美脲还具有独特的胰外作用，可改善胰岛素抵抗。

磺脲类药物在T2DM管理中的有效性

(1)磺脲类药物单药及联合用药的效果

GREAT研究显示，新诊断或生活方式干预效果欠佳的患者单药起始格列美脲治疗，患者平均HbA1c可由8.6%降至6.9%(P0.)，空腹和餐后2h血糖分别可下降2.3mmol/L和4.4mmol/L(P0.)[9]。

格列美脲可与其他不同降糖药广泛联合。二联用药方面：一项Meta分析显示，与二甲双胍联合新型降糖药物DPP-4抑制剂相比，二甲双胍联合格列美脲降糖效果更好，HbA1c降幅可优出12%[加权均数差WMD-0.12(95%CI：-0.16~-0.07)][10]，且在难治性高血糖人群中效果更显著。一项研究显示，对胰岛素治疗血糖欠佳的中国T2DM患者，加用格列美脲可更好改善血糖控制(HbA1c下降：2.0%vs.1.6%,P0.01;HbA1c7.0%达标：52%vs.30%,P0.05)，且有助于显著减少53%胰岛素治疗剂量(相反，对照组胰岛素剂量增加29%)，其原因可能与格列美脲增加血清高分子量脂联素水平有关[11]。三联用药方面：在日本T2DM人群中做的一项研究显示，格列美脲能显著增强包含西格列汀和二甲双胍在内的三联口服降糖药物的降糖疗效[12]。

(2)磺脲类药物在继发性失效患者中的效果

对于病程很长的T2DM患者，磺脲类药物的继发性失效的处理也是临床上非常棘手的问题。临床医生对此类患者是否还继续使用磺脲类药物仍存在一定的疑虑。一项研究显示，80%的T2DM患者在停用磺脲类药物后，出现血糖控制恶化，需重新启用磺脲类药物[13]。年欧洲糖尿病年会上发表的一项研究显示，磺脲类药物继发性失效后，维持最大剂量和1/4剂量使用时血糖控制显著优于停用，且最大剂量治疗比1/4剂量改善β细胞功能更显著。研究也证实，在胰岛素治疗的长病程T2DM患者中，继续使用格列美脲比停用更能持续控制HbA1c，且可有效促进胰岛素分泌[14,15]。

因此，对于长病程和长期胰岛素治疗的T2DM患者，在治疗方案中保留磺脲类药物可持续促进胰岛素分泌，继续发挥降糖作用。

磺脲类药物在T2DM管理中的长期安全性

低血糖方面，一项针对46项真实世界研究、纳入例受试者的Meta分析显示，正确使用磺脲类药物时，轻、中度低血糖发生风险为1.92例/(患者·年)，重度低血糖发生率仅为0.01例/(患者·年)，磺脲类药物与其他降糖治疗(胰岛素除外)间严重低血糖发生风险无显著差异，均为5%[16]。在接受磺脲类药物治疗长达4年的T2DM患者，格列齐特、格列美脲治疗的症状性低血糖与严重低血糖的发生率均显著低于格列本脲[17,18]。

体重方面，一项Meta分析发现，长效磺脲类药物制剂对体重影响较小[19]。GREAT研究显示，格列美脲单起始治疗新诊断T2DM患者16周后，不同基线BMI组间体重的变化无明显差异(P0.05)[9]。ZODIAC-39队列研究发现，格列美脲联合二甲双胍治疗5年，体重仅增加0.1kg[20]。有研究发现，胰岛素联合格列美脲治疗比联合安慰剂体重增加幅度更小(P0.)[21]。

既往大型的心血管转归临床研究、大多数基于随机、对照的meta分析均一致显示，磺脲类药物未增加不良心血管事件的风险。年版中华医学会糖尿病学分会指南明确提出，磺脲类药物与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关[2]。随机化、头对头的TOSCAIT研究显示，磺脲类药物(格列美脲或格列齐特)与吡格列酮治疗糖尿病患者具有类似的心血管效应[22]。而PROactive研究结果提示，吡格列酮可改善高危大血管T2DM患者的代谢、血压等指标，并减少全因死亡、非致死性心肌梗死和卒中，减少需转换使用胰岛素的患者，对心血管有一定的保护效应[23]。由此提示，磺脲类药物是否也存在潜在心血管获益，值得进一步探索。正在进行的RCTs研究CAROLINA结果将于年内公布，也将会提供更多磺脲类药物心血管事件风险的确凿证据。

此外，相较于其他降糖药，磺脲类的药物经济学优势也非常明显。一项药物经济学评价研究结果显示，HbA1c每降低1%，格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮单药起始治疗的花费分别为39.68元、43.1元和46.77元，其中格列美脲花费最低[24]。

结语

磺脲类药物是久经考验的经典降糖药，并得到国内外多项权威指南的明确推荐。格列美脲作为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，作用机制更为优越。大量的研究证实，无论是单药、二联、三联还是维持治疗，其作用更高效、更持久、更安全。相信随着研究数据和临床使用经验的不断积累，磺脲类药物在T2DM血糖管理中的重要地位将进一步强化和巩固，助力我国未来糖尿病防控。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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