肥胖管理NEJM

肥胖机制

在过去的几十年中，导致正能量平衡和体重增加的因素包括：人均食物供给和食用增多，尤其总是大份提供高热量可口食物；人们在工作中所需的体力活动时间减少，工作之余的体力活动被静坐式的活动（如看电视和使用电子设备）所取代；有增重副作用的药物使用逐渐增加；以及睡眠不足。这些和许多其他因素，以及减少传染性疾病死亡率并延长寿命的医学创新，为慢病和肥胖共同流行埋下了隐患。

遗传因素

并非所有暴露于当下城市和农村环境的人都会变胖，这提示个体水平上潜在的遗传机制。一些有关双胎、家庭和收养儿童的研究显示，体质指数（BMI）的遗传率颇高，其范围从40%到70%不等。目前人们已识别出11种罕见的肥胖单基因遗传形式，其中包括瘦素和促黑素-4受体缺乏，这些受体参与调节体内能量稳态的神经回路。促黑素-4受体基因中的杂合突变是目前单基因型肥胖的最常见原因，在重度肥胖儿童中占2%～5%。

对于产生常见肥胖易感性的多基因机制，人们在全基因组关联研究中已发现多个基因位点，但在BMI和脂肪性状上，这些位点叠加只占个体差异的5%以下。其中最显著的信号为FTO基因变异，携带一个或两个该风险等位基因者与未携带者相比，分别增加1.2kg或3kg体重。全外显子和全基因组测序为识别新的分子靶点和改进风险预测标志物提供了可能性。环境影响无须通过DNA核苷酸序列的修饰就会造成基因转录和翻译的改变，全表观基因组关联研究阐释了出生前及出生后暴露可能影响代谢结局。

能量平衡失调

基因和环境在一个调节能量平衡的复杂系统中相互作用，将生理过程和体重联系起来。短期和长期的能量平衡受到由中枢机制和外周信号组成的协作网络的控制，外周信号来源于脂肪组织、胃、胰腺以及其他器官内的微生物和细胞。下丘脑以外的大脑区域通过感受信号输入、认知过程、食物消费的享乐效应（hedoniceffect）、记忆和注意力等对能量平衡进行调节。

减少食物摄入或增加体力活动会导致能量负平衡，并产生级联式中枢和外周组织代偿性适应机制以保护生命功能。中枢促进食欲的信号增加可以解释在食欲和食物摄入方面细微且通常难以察觉的负调节增加，而负调节的增加限制了与体力活动等干预相关的预期减重程度。

病理生理学特征

解剖学效应

过度肥胖一般随时间缓慢发展，呈现长期正能量平衡。随着时间推移，体重增加，过量脂质会分布至许多身体隔室中。皮下脂肪组织贮存了大部分脂质（图1）。由于贮存甘油三酯，皮下脂肪组织的大多数脂肪细胞为白色；体积相对较小而数量可变的产热棕色和米色脂肪细胞也存在于成人体内。肥胖常伴有脂肪组织中巨噬细胞和其他免疫细胞的增加。这些免疫细胞分泌促炎性细胞因子，导致了肥胖患者中常见的胰岛素抵抗。

内脏脂肪组织与皮下脂肪组织相比是一个较小的脂质贮存隔室，但网膜和肠系膜脂肪在机制上却与许多肥胖相关的代谢性疾病和不良结局相关。肾脏周围包绕着脂肪组织，肥胖患者中常见的高血压可能是肾脏受压而引起的血压升高所致。肥胖常伴有咽软组织增加，睡眠期间阻塞气道，引起阻塞性睡眠呼吸暂停。过量脂肪也会在关节施加机械负荷，使肥胖成为骨关节炎发展的风险因素。在超重和肥胖患者中，腹腔内压力增加可导致胃食管反流病、巴雷特食管和食管腺癌风险增高。

图1.人体脂肪组织

图A显示了额状面（左）和矢状面（中）的主要人体脂肪组织库。棕色或米色脂肪库绘制为棕色，橙色表示皮下白色脂肪，黄色表示内脏白色脂肪。图A还显示了腰围相同但脂肪组织库分布不同的2名男性的腹部轴位CT扫描（右）。橙色表示皮下脂肪，绿色表示腹膜后内脏脂肪，黄色表示肠系膜内脏脂肪。图B显示脂肪细胞的三种主要类型及其已知生理作用。图C显示脂肪组织产热的分子机制。

代谢性和生理性效应

脂肪组织内脂肪细胞和巨噬细胞过度分泌促炎脂肪因子，进而在某些肥胖者中引发低级别全身性炎症。

脂肪细胞内甘油三酯的水解会释放游离脂肪酸，随后会在血浆中被转运至有代谢用途的组织或器官。肥胖患者血浆游离脂肪酸水平通常较高，这也反映出包括增大的脂肪组织团块在内的几处高血脂来源。

除了在脂肪组织中被发现之外，脂质也在脂质体中被发现。由于含有过量脂肪，肝细胞内脂质体尺寸增大（脂肪变性），形成伴发一系列病理状态的大液泡，这些病理状态包括非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎和肝硬化。过多脂质中间产物（如神经酰胺）在某些非脂肪组织中的累积会造成伴发细胞功能障碍和细胞凋亡的脂毒性。

游离脂肪酸水平的升高、炎症细胞因子和非脂肪组织中的脂质中间产物引起胰岛素信号受损以及胰岛素抵抗状态。胰岛素抵抗和过量的腹内脂肪组织也密切相关。这一系列代谢和解剖学结果是血脂异常潜在的数种病理生理机制之一，血脂异常出现在肥胖、2型糖尿病、肥胖相关肝脏疾病和骨关节炎等疾病中。胰岛素样生长因子1和其他促肿瘤生长分子的生物利用度水平增加，也已被认为与某些肿瘤的发生有关。

一些肥胖患者存在交感神经系统慢性过度活动，部分原因可能是包括高血压在内的多种病理生理过程。心脏疾病、卒中和慢性肾脏病的主要病理生理机制包括高血压以及胰岛素抵抗、与肥胖相关的血脂异常、与2型糖尿病相关的一系列结果（图2）。

图2.肥胖并发症

心理学效应

肥胖与心境、焦虑和其他精神疾病的发生增加相关，在重度肥胖者和寻求减重手术者中尤其如此。肥胖和精神疾病之间的因果通路可能是双向的。而且，用于治疗双相障碍、重度抑郁和一些精神病症的药物常会伴发体重大幅增加。

对减重的反应

当减少食物摄入和/或增加活动水平产生负能量平衡时，热动力学预测模型能准确地在坚持减重的患者中定义减重轨迹。大多数患者在仅仅数月之后，能比模型预测更早达到减重低点，但此后体重逐渐增加。体重重新增加与患者对节食和运动依从性下降有关，也与内源性代偿机制有关。

中度减重，定义为基线体重减轻5%～10%，在改善与肥胖相关的代谢性危险因素和伴发疾病方面具有临床意义。减重5%可改善胰岛β细胞功能以及肝脏和骨骼肌对胰岛素的敏感性；更大幅度的相对减重会分级改善关键脂肪组织失调。

在高危人群中，中度减重能够转化为疾病预防效果。糖耐量受损的超重或肥胖患者在糖尿病预防项目中接受强化生活方式干预，在2.8年时平均减重5.6kg，患2型糖尿病的危险相对降低58%；而在10年随访时，干预组2型糖尿病发病率仍然比对照组低34%，尽管平均而言干预组参与者已经恢复到基线体重。

重度肥胖患者通过减重手术可平均减轻16%～32%的基线体重，这能使接受手术（尤其是Y形胃旁路术）的2型糖尿病患者疾病得到缓解。在针对手术治疗患者的观察性研究中，人们也发现全因死亡率显著降低。

尽管减重是一种有效的、作用广泛的治疗手段，但并非对所有危险因素和慢性疾病均有同样良好的效果。例如，重度阻塞性睡眠呼吸暂停，通过包括减重手术在内的减重治疗能得到改善但鲜有完全缓解。在LookAHEAD研究中，9.6年后，通过强化生活方式干预获得的中度减重所带来的临床获益并未降低心血管疾病相关发病率和死亡率。

临床治疗

评估

肥胖的表型复杂，且有些患者并无任何明显的心脏代谢性效应，这是一种被称为“代谢上健康的”肥胖状态现象。与胰岛素抵抗相关的一系列发现以及腹内和上身皮下脂肪组织量的增加，均与代谢综合征的诊断相一致。

尽管BMI能在群体水平较好地反映脂肪堆积，但每例患者的危险可根据个人和家族病史、精神疾病史、血液检查，以及包括体力活动、营养和饮食习惯等信息在内的行为史进一步分层。腰围也是测量腹内和上身皮下脂肪的一种有用方法，有些指南在BMI之外增加腰围，或使用腰围代替BMI作为危险度指标。

治疗

治疗应与超重严重程度、相关慢性共患病和功能性限制相匹配。人们可借助指南对个体患者健康风险和治疗进行评估。有充足循证支持的主要治疗方法有生活方式干预、药物治疗和减重手术。

生活方式干预

对于体重管理，考虑到其低费用和最小的并发症危险，旨在改变饮食行为和体力活动的生活方式干预是首选。超重和肥胖患者的目标是通过达到并保持中度减重改善健康和生活质量（表1）。由一名训练有素的干预治疗师开展的综合策略可平均减重5%～8%，约60%～65%的患者可减轻≥5%的初始体重。患病危险低或选择不参加高强度项目的患者可选择相对较低强度的生活方式辅导来预防额外的体重增加。

表1.能达到并维持5%～10%体重减轻幅度的高强度综合生活方式干预的推荐组分*

初级保健医师常为患者提供饮食和活动调整的建议，但却无法经常提供高强度行为咨询。而且，尽管要在肥胖管理的一线发挥作用，但医师在营养和活动咨询方面接受的训练极少。仅仅通过建议（包括鼓励使用减重APP）产生的减重效果甚微，而且让医师和患者都感到灰心。因此推荐患者接受高强度社区干预是一种重要的方法。

患者在完成一个生活方式干预项目之后会普遍出现体重反弹。预防体重反弹的最有效的行为方法是，无论是通过现场咨询还是电话方式，继续参加每隔一周或每月的项目。尽管长期行为咨询有效，但并不能广泛应用。而且，当该方法不能产生患者期望的额外减重效果时，说服患者持续接受咨询以维持其已达到的较小减重效果并不容易。

药物治疗

长期体重管理除了低热量饮食和增加体力活动外，还可以用药物治疗作为辅助手段。对于BMI≥30或BMI27～29且患有至少一种体重相关共患病的成人，可考虑药物治疗。药物治疗和生活方式干预会产生额外的减重效果，所以应该一起使用。药物治疗联合生活方式干预在促进维持减重方面也可能有益（图3）。

图3.高强度生活方式干预或药物治疗结合低至中等强度生活方式辅导1年时的减重

为批准一种新减重药物，FDA需要至少为期1年的临床试验以表明药物安全性，而且要求药物组和安慰剂组的减重效果有≥5%的差异，或者药物组减轻≥5%基线体重的参与者比例必须＞35%，并约为安慰剂组比例的两倍。

对于接受减重药物治疗后减重＜5%的患者，在12～16周后终止药物治疗，会在那些继续接受治疗的患者中增加有临床获益的可能性。将开具处方的减重药物与内科和精神科共患病的治疗相统一，也可能使获益增加。

医师建议的减重药物用量可能无法达到预期。患者常对较小的减重结果感到失望。对结果不满意，以及需要支付高昂费用，可能导致药物的短期而非长期应用。药物治疗终止后常出现体重反弹，使患者和医师都感到沮丧。长期使用FDA批准的减重药物，在长期体重管理中可能是必需的，正如高血压、血脂异常和2型糖尿病必须长期用药一样。

减重手术

腹腔镜下可调节胃束带术是创伤最小、最安全的手术，该手术将可充气硅带置于胃底周围，制造一个小囊袋（大约30mL）。这一限制性手术是可逆的，不会造成胃肠解剖学变化。Y形胃旁路术通过在胃底上部制造一个与空肠Roux袢吻合的小（＜50mL）囊袋，从而限制食物摄取。食物绕开95%的胃部、十二指肠和大部分空肠。最近引入的垂直袖状胃切除术包括切除胃的大约70%，随后加速胃排空。

胃束带术1年时平均减轻体重15%～20%。垂直袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术能减轻更多体重：分别约为25%和30%。接受Roux-en-Y胃旁路术的患者中一半以上在1年时体重减轻≥25%（图4）。

图4.与单独生活方式干预相比，减重手术和生活方式联合干预1年时的减重情况

在Roux-en-Y胃旁路术、垂直袖状胃切除术以及胃束带术后，人们观察到大多数肥胖相关的健康问题——尤其是2型糖尿病，均有显著临床改善。6项持续时间≥2年的随机化研究显示，接受这些手术治疗的患者糖尿病缓解率较高。如在一项为期3年的研究中，单用强化药物治疗的缓解率为5%，强化药物治疗联合垂直袖状胃切除术为24%，强化药物治疗联合Roux-en-Y胃旁路术为38%。

由于腹腔镜手术应用增多，在过去10年中所有减重手术的30日死亡率已经下降。目前胃束带术的围手术期死亡率最低（约0.%），而Roux-en-Y胃旁路术和垂直袖状胃切除术分别为0.2%和0.3%。严重的围手术期不良事件与这些结果相当，约出现在1%的胃束带术以及5%的垂直袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术中。在≥10年的随访中，接受胃束带术或Roux-en-Y胃旁路术的患者约1/4需要手术修复。

现有手术的局限性包括初始及1年时的高额费用、近期和远期并发症危险，以及在约5%～20%患者中出现的体重反弹。然而，对于和高发病率、高死亡率以及高医疗费用相关的重度肥胖，Roux-en-Y胃旁路术和垂直袖状胃切除术仍是迄今最有效的长期治疗方法。

结论

在现代环境中创造包括预防肥胖在内的健康生活条件，对人类而言无异于一大挑战。在治疗相关患者时，仅凭医师无法控制所有导致脂肪过量的途径，但其可通过文中所述对患者有益的管理干预知识，推动肥胖控制。在预防和治疗肥胖方面，我们需要倾注更多精力，将其作为全球公共卫生项目的一部分以控制慢病流行。

参考文献

1.HeymsfieldSB,WaddenTA.Mechanisms,pathophysiology,andmanagementofobesity.NEnglJMed;:-66.

2.AronneLJ,BrambletteS,Huett-GarciaA,etal.Weightandhealth-pathophysiologyandtherapies.NEnglJMed;:e62.