08.五家马车之糖尿病药物
猜对谜
AB相恋二硫因
百年之前荣幸生
患者从此能长命
医生因此腰杆挺
（打一生化物质）
前面分析到，治疗糖尿病药物可以归纳为两大集团军：增援胰岛素集团军和限制葡萄糖集团军。
增援胰岛素集团（主力军）
一、胰岛素
这里的胰岛素是外源的，通过与内源自身的胰岛素配合达到控制血糖的目的。相当于直接用外源雇佣军，增加兵力和战斗力。
二、促泌剂
就是用药物刺激体内的B细胞加班加点生产胰岛素，从而增加降血糖的力量。相当于打疲劳战，拼消耗。
三、增敏剂
相当于整合现有力量，协调内部机制，使现有胰岛素的战斗力提高，对胰岛素的数量没有影响。
四、肠促胰岛素
相当于先头部队，提前巩固防御工事，做好一切准备，随时待命予敌人（高血糖）迎头痛击。
限制葡萄糖集团军（侧翼军）
五、双胍类
增加葡萄糖利用的药物，相当于诱敌深入，加快血液中的葡萄糖进入细胞内，加速其代谢消耗。
六、淀粉酶抑制剂
减慢葡萄糖吸收的药物。相当于干扰敌人设置路障，使葡萄糖进入血液的速度减慢。使葡萄糖不能迅速集结。
七、SGLT2抑制剂
通过降低肾糖阈值，使血糖随尿排出。相当于施反间计，让血糖不能归队血液中，从而使血糖浓度下降。
两大集团军相互配合，使胰岛素的力量得以加强，使葡萄糖的力量得以削弱，从而平衡胰岛素与葡萄糖之间的力量，使血糖控制在理想范围。
一、胰岛素
1、胰岛素的发现
猜对谜
AB相恋二硫因
百年之前荣幸生
患者从此能长命
医生因此腰杆挺
（打一生化物质）
人胰岛素是年7月在多伦多发现的，与我党同龄，今年岁。
年，班廷看了一篇相关论文后，到多伦多大学生理实验室。这个暑假，班廷从狗身上提取了狗胰岛素。用于濒临垂危的1型糖尿病患者，发现有明显降低血糖的作用，胰岛素素第一次挽救了患有1型糖尿病的年轻的女孩，引起世界轰动。年，动物胰岛素开始商品化，从此糖尿病人降血糖不在话下。
中国人大都知道白求恩，很少人知道了班廷。他们都毕业于多伦多大学医学院，都是外科大夫，白求恩本科毕业到了英国皇家医学院，后来成为军医，抗日战争期间，他来到中国，因败血症倒在中国的抗日战争前线。班廷医院，年在他的主持下发现了胰岛素，并因此获得诺贝尔医学奖。
胰岛素有A和B两条肽链，彼此间以二条二硫键相连。
胰岛素发现之前，1型糖尿病人病程三、五年，胰岛素发现后，医生有了底气，可以保证把血糖降下来。
班廷生于年11月14日，30岁发现并分离出胰岛素。“联合国糖尿病日”就是以班廷的生日命名的，也就是每年11月14日。
2、胰岛素的分类
随着分子生物学的突飞猛进，上个世纪的下半页，生物学、医学科学家开始研究胰岛素的氨基酸序列，礼来公司用把胰岛素基因序列导入细菌中，人胰岛素从此诞生。我国既美国、丹麦后成为第三个生产人胰岛素的国家。生物科技的发展，人胰岛素已经替代动物胰岛素。
人胰岛素需要餐前半小时注射，随着研究的进展，科学工作者对人胰岛素进行改装、加工，诞生了人胰岛素类似物。包括长效人胰岛素类似物和速效人胰岛素类似物。
按来源分：动物胰岛素、人胰岛素、人胰岛素类似物。人胰岛素类似物开发产品越来越多，也逐渐被业内公认为前途广阔。如，速效人胰岛素类似：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素；长效人胰岛素类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素等。动物胰岛素，不论是短效的还是长效的都慢慢退出舞台。
按作用时间：长效胰岛素、中效胰岛素、短效胰岛素、速效胰岛素。各种比例的预混胰岛素。胰岛素的趋势都是人胰岛素取代动物胰岛素。而且人胰岛素类似物可以不断的开发新产品。
按剂型：瓶装、笔芯、特充。瓶装一般是单位/瓶，笔芯和特充都是单位/支。笔芯可以换，笔可以反复使用，节约成本，保护环境。特充都是一次性笔，灵活方便，但增加成本，对环境不利。剂型发展的趋势也是以方便、易行、经济、舒适为宗旨。
3、胰岛素治疗的适应范围
1型糖尿病
2型糖尿病口服药无效者；急性并发症或严重慢性并发症；应激情况(感染,外伤,手术等)；严重疾病(如结核病)；肝肾功能衰竭；初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛B细胞休息。
妊娠糖尿病
各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等
4、胰岛素治疗目的
缓解高血糖引起的症状；防治严重代谢紊乱；预防大血管和微血管并发症；稳定血糖、保护胰岛功能；改善生活质量，延长寿命。
5、胰岛素使用原则
饮食治疗及运动疗法为基础；从小剂量开始；剂量个体化；监测血糖，防治低血糖反应。
6、胰岛素初始剂量的确定与分配
一般从每日18～24单位开始；三餐前剂量分配早餐前晚餐前午餐前；睡前NPH起始剂量4～8单位或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）÷10；睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20单位；开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小；根据具体病情估计，做到个体化。
7、胰岛素治疗方案的调整
主要依据血糖监测：一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点；监测频率：1/日～2/周～1/周～1/2周～1/月；调整频率：酌情2/周～1/周～1/2周～1/月；调整幅度：每次调整2～6单位，全日调整20单位；
减量幅度增量幅度；除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量；全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40单位。
8、1型糖尿病胰岛素治疗
高度个体化；开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天；每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制。
注意
1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品；2.注意夜间低血糖，睡前加餐；
3.注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药；4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量；
5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量；6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖；
7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素。
9、2型糖尿病胰岛素治疗适应证
饮食、运动和口服药原发失效和继发失效）；
急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）；
处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）；
妊娠期糖尿病；存在严重慢性并发症；
有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等；
明显消瘦难以分型者；
除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素；
初发糖尿病早期使用胰岛素使B细胞得到修养，使维护残存胰岛功能的方法之一。
10、胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用
矫正胰岛素不足；
改善胰岛素敏感性；
改善内源性胰岛素分泌；
抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出；
降低高糖对B细胞的毒性作用。
11、胰岛素补充治疗原则
口服降糖药为基础，联合胰岛素。
口服药物控制餐后高血糖，以中效胰岛素补充基础胰岛素水平并控制空腹血糖（0.2IU/KG）。
12、胰岛素替代治疗
方法一
停止口服药治疗；从早餐前或晚餐前0.2IU/KG体重中效胰岛素NPH（如诺和灵N或者预混胰岛素诺和灵30R或50R）开始，直至最大剂量20IU；如果必要的话，每3－4天增加剂量2－6IU
方法二
如果所需的胰岛素日剂量大于30－40单位，考虑将全天胰岛素分两次注射；全天总剂量的2/3在早餐前注射；全天总剂量的1/3在晚餐前或者睡前注射。
方法三
如果餐后血糖水平太高，加用速效胰岛素；基础－餐前强化治疗，每天注射4次
13、人胰岛素分为R、30R、50R、N等是什么意思？
人胰岛素分为R、30R、50R、N等，里面的人胰岛素都是一样的，但它们各自的赋形剂（鱼精蛋白）的含量是不一样，这种差异使它们作用时间的长短不一样。因此，尽管等量的胰岛素，它们在相同时间的降糖作用不一样。具体来说：
一、人胰岛素R
人胰岛素R不含鱼精蛋白，其作用时间是胰岛素自然、普通状态下（regular）的作用时间,所以叫R，作用时间只有五、六小时，但作用陡快。
二、人胰岛素N
而胰岛素N中的胰岛素都是与鱼精蛋白结合的，他们不能像游离的胰岛素那样发挥作用，只能从鱼精蛋白分子上慢慢的游离出来,然后才能发挥作用，所以它们作用平缓，作用时间相对比较长，可以到十七、八个小时。
三、预混胰岛素
人胰岛素50R或30R是把人胰岛素R和N按一定比例混合起来制成的，其目的是解决胰岛素R和N各自的不足（胰岛素R作用陡快而不持久，胰岛素N作用持久而不陡快），因而称为预混胰岛素。
预混胰岛素50R中有一半是R，还有一半是N。预混胰岛素30R中有30%的是R，另有70%是N。有了预混胰岛素后，对于部分胰岛功能损害比较轻的糖尿病人就避免了多次注射胰岛素的痛苦。
一般胰岛功能受损很轻的可以不补胰岛素，也可每天一次少量补充胰岛素N，而胰岛功能损害进一步者，可以用预混胰岛素，一天两次。对于胰岛功能很差的只能注射多次，最普遍的就是所谓的“三短一长”，也就是每天打三次R于三餐饭前，用以控制餐后升高的血糖，另外注射一次N，作为基础胰岛素，来维持血糖的稳定性。
下面用诺和公司的胰岛素产品图示这些胰岛素的作用时间和作用强度：
二、促泌剂
格列家族药物（磺脲类药物）
主要是第二代药物
1、格列本脲
2、格列吡嗪
3、格列齐特
4、格列喹酮
5、格列波脲
6、格列美脲（属于第三代）
1、格列本脲：价格低、用量小，降糖作用最强，因而容易发生低血糖，但其它副作用较少见，适应于成人起病的2型糖尿病，临床应用最广泛。对于老年人或并有肝肾功能不全的病人要慎用。许多所谓的降糖中成药，一般都将格列本脲加入其中，造成严重的后果。
2、格列吡嗪：吸收快、排泄快，降糖作用仅次于格列本脲，所以既有很好的降血糖，有很少发生低血糖，还可能有增加细胞膜胰岛素受体数量和增加受体后效应，从而加强胰岛素的作用，即提高胰岛素的敏感性，增强胰岛素的外周作用。可用于老年2型糖尿病，临床应用广泛。格列吡嗪缓释片使用要次数减少，给患者带来方便。
3、格列齐特：吸收快、排泄快，降糖作用仅次于格列本脲，所以既有很好的降血糖，有很少发生低血糖，还可能有增加细胞膜胰岛素受体数量和增加受体后效应，从而加强胰岛素的作用，即提高胰岛素的敏感性，增强胰岛素的外周作用。可用于老年2型糖尿病，临床应用广泛。格列吡嗪缓释片使用要次数减少，给患者带来方便。
4、格列喹酮：吸收快，作用时间短。作用较强而柔和。很少发生低血糖。也可能有改善胰岛素敏感性作用。因其只有5%的代谢产物从肾脏排除。尤其适用于老年糖尿病并有轻、中度肾功能不全患者。价格较高，应用相对狭窄。
5、格列波脲：吸收快，作用时间短。作用较强而柔和。很少发生低血糖。也可能有改善胰岛素敏感性作用。因其只有5%的代谢产物从肾脏排除。尤其适用于老年糖尿病并有轻、中度肾功能不全患者。价格较高，应用相对狭窄。
6、格列美脲：吸收快，半衰期长。主要从肾脏排泄。排泄速度适中，所以一般不发生药物蓄积，一般每日一次服药。此药还有抑制血小板聚集和改善血黏度作用，对糖尿病心脑血管病变有一定防治作用，适于单纯用饮食、运动控制不良的成年发病的2型糖尿病。
三、双胍类
主要是二甲双胍。苯乙双胍目前已淘汰。
二甲双胍：吸收快，半衰期长。主要从肾脏排泄。排泄速度适中，所以一般不发生药物蓄积，一般每日1到三次，餐后服药为佳。另外，二甲双胍可抑制血小板聚集和改善血黏度作用，对糖尿病心脑血管病变有一定防治作用，适于单纯用饮食、运动控制不良的成年发病的2型糖尿病。与其他药配伍几乎适合所有糖尿病。对肝肾功能损害较重者慎用或不用。
四、糖苷酶抑制剂
主要有阿卡波糖和伏格列波糖
在肠道发挥作用，主要控制餐后血糖，降糖作用相对其它类口服类降糖药弱。很少有禁忌症，1、2型糖尿病都可用。临床应用广大，尤其对于亚洲人。主要的副作用是腹胀等消化道症状。
五、增敏剂
主要就是罗格列酮和吡格列酮
主要作用于周围细胞，增加体细胞对胰岛素的敏感性。副作用较少，一般一天服药一次，病人依从性好，但降糖作用相对较弱，临床应用广泛。
六、餐时调节剂
主要有：瑞格列奈、那格列奈
也属于促泌剂，因作用时间短，主要是增加胰岛素第一时相的分泌，起效快，消失也快，模拟生物胰岛素分泌，所以有人称为餐时调节剂。很少出现低血糖，主要由肝脏代谢，肾功能中度不全的病人都能用。价格较高，运用一定程度受限，目前广泛。
七、肠促胰岛素药物
分为GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂两种。
GLP-1受体激动剂
目前上市的GLP-1受体激动剂类药物共有5种，即艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽、阿必鲁肽及度拉鲁肽。
此类药物为注射剂，作用机理是：
1、血液葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素；
2、减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，在降低血糖（包括空腹血糖和餐后血糖）的同时，很少引起低血糖的发生；
3、还可以通过多种途径减轻体重，如抑制消化道蠕动和胃液分泌，抑制食欲和摄食，延缓胃排空。
4、可以作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），使人体产生饱腹感和食欲下降，使摄食减少。
DPP-4抑制剂
迄今，世界范围内已上市多种DPP-4抑制剂：西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。各种药物作用特点相似。
作用机制：DPP-4抑制剂可以使DPP-4失活，从而不分解，或延缓GLP-1的作用，从而发挥长久的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用，使血糖下降。
该药物的最大优势是：血糖依赖性降糖作用。只有在高血糖时发挥降糖作用。所以对正常血糖或低血糖无作用，不会引起药物性低血糖。另外，不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。不同于磺脲类降糖药。
八、SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂是钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2抑制剂的简称。
包括达格列净、恩格列净和卡格列净（坎格列净）
SGLT2i通过抑制肾小管中SGLT2或SGLT1的作用而降低肾糖阈，进而促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中的葡萄糖水平。
由于SGLT2抑制剂主要通过小便排出葡萄糖而减低血糖，所依对于于减低血压、血脂有促进作用，一定程度上有保护心血管及肾功能的作用。但对于泌尿系統的急慢性炎症时要慎用的。对胰岛功能差的，用本类药药防止酮症的产生。
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