糖尿病患者的血脂管理
作者：赵旺赵水平
文章来源：中华心血管病杂志,,45(2)
美国糖尿病学会(ADA)颁布了年糖尿病医学诊疗标准(简称ADA指南)，而美国内分泌医生协会(AACE)和美国内分泌学会(ACE)也联合颁布了年糖尿病综合管理方案共识声明(简称AACE指南)。
在两个新指南中，糖尿病患者的血脂管理推荐有较大改进。
一、生活方式干预是血脂管理的基础
糖尿病患者血脂通常表现为高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoprotein－cholesterol,HDL－C)水平下降、甘油三酯(triglyceride,TG)水平升高、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein－cholesterol,LDL－C)水平正常或轻度升高和小而密低密度脂蛋白胆固醇(small,denselowdensitylipoprotein－cholesterol,sdLDL－C)颗粒增多。
为了改善血脂异常，ADA指南和AACE指南均推荐糖尿病患者进行生活方式干预。主要包括戒烟，体能锻炼，减轻体重，减少饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇的摄入，增加n－3脂肪酸、黏性膳食纤维、植物固醇/甾醇的摄入等。
二、LDL-C
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)评估了多种危险因素后，认为LDL－C是糖尿病患者最重要的心血管事件危险因素。
即使糖尿病患者LDL－C水平在"正常"范围，但增多的小而密低密度脂蛋白(small,denselowdensitylipoprotein,sdLDL)颗粒能够结合更多的载脂蛋白B，所以仍具有较强的致动脉粥样硬化性。
荟萃分析证实，LDL－C每降低1mmol/L，糖尿病患者心血管事件发生风险降低20%。因此两大指南均把LDL－C设为糖尿病患者血脂管理的首要目标。
三、HDL-C
大量流行病学资科显示，HDL－C降低与心血管风险增高之间存在密切联系。SHS研究证实，糖尿病患者HDL－C每降低0.26mmol/L(10mg/dl)，冠心病风险便增加22%。
但临床研究发现，胆固醇酯酶转运蛋白(cholesterylestertransferprotein,CETP)抑制剂虽显著升高HDL－C水平，却不能阻止动脉粥样硬化病变进展和减少主要心血管事件。应用烟酸升高HDL－C也被证实不能使患者获益。
因此，ADA指南和AACE指南均未就HDL－C水平下降提出任何治疗建议，ADA指南甚至不推荐他汀和烟酸联合治疗。
四、TG
非诺贝特干预降低糖尿病事件研究(FIELD)观察到，虽然非诺贝特能够减少糖尿病患者28.6%的TG，但不能明显减少冠心病事件。
控制糖尿病患者心血管疾病风险行动(ACCORD)也证实，在他汀基础上加用非诺贝特不能进一步减少糖尿病患者心血管事件，仅能够使致动脉粥样硬化血脂异常(TG≥2.3mmol/L和HDL－C≤0.9mmol/L)糖尿病患者亚组主要心血管事件进一步下降31%。
因此，ADA指南和AACE指南建议对高TG血症进行包括贝特类药物在内的药物治疗，仅是为了减少胰腺炎风险，并不是为了减少心血管风险。只有对于TG≥2.3mmol/L合并HDL－C≤0.9mmol/L的糖尿病患者，两个指南才推荐在他汀基础上联合非诺贝特治疗。
五、他汀类药物应用
为了有效降低糖尿病患者LDL－C，从而降低心血管风险，减少心血管事件，他汀类药物应用是必不可少的。他汀能够显著降低sdLDL－C水平，把sdLDL转化为大而轻低密度脂蛋白，减少其致动脉粥样硬化性。
无论是一级预防还是二级预防研究，大量临床随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)均证实他汀显著减少糖尿病患者心血管事件，而且各种类型糖尿病患者均可从他汀治疗中获益。
即使基线LDL－C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。专门针对糖尿病患者的RCT——阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)也证实他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件。
因此，ADA指南和AACE指南均把他汀作为糖尿病患者首选的降低LDL－C药物。但在他汀应用方法上，两个指南有所区别。
ADA指南没有制定成年糖尿病患者LDL－C和其他血脂治疗目标值，而是基于患者的危险因素直接予以相应治疗强度的他汀。这与美国心脏病学学会(ACC)与美国心脏协会(AHA)联合颁布的年成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南一致。
另外，由于糖尿病患者本身是动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)高危人群，因此ADA指南中只推荐高强度他汀治疗和中等强度他汀治疗。高强度他汀定义为每日剂量可降低LDL－C水平≥50%的他汀，如阿托伐他汀40~80mg/d和瑞舒伐他汀20~40mg/d。
中等强度他汀为每日剂量可降低LDL－C水平30%~50%的他汀，如辛伐他汀20~40mg/d、普伐他汀40~80mg/d、洛伐他汀40mg/d、氟伐他汀缓释片80mg/d、氟伐他汀40mg(2次/d)、匹伐他汀2~4mg/d、阿托伐他汀10~20mg/d和瑞舒伐他汀5~10mg/d等。
ADA指南建议，对于40岁的糖尿病患者，如果没有包括LDL－C≥2.6mmol/L、高血压、吸烟、超重和肥胖、早发ASCVD家族史等在内的心血管危险因素，可以不予以他汀治疗。
而40岁的糖尿病患者，即使没有心血管危险因素，也应予以中等强度他汀治疗。对于有心血管危险因素的糖尿病患者，如年龄40岁或75岁，可予以中等或高强度他汀治疗，如年龄40~75岁者，则予以高强度他汀治疗。任何年龄的糖尿病患者只要合并ASCVD均应予以高强度他汀治疗。
不过，即使没有制定LDL－C治疗目标值，ADA指南仍然要求在糖尿病患者开始他汀治疗后，定期复查血脂或检测LDL－C，以监测治疗依从性和有效性，并根据患者对药物的反应(如不良反应、耐受性、LDL－C水平)调整他汀治疗强度。
而AACE指南建议仍然是传统的基于患者所并存的ASCVD危险因素(吸烟、高血压、HDL－C1.0mmol/L、冠心病家族史和男性45岁或女性55岁等)进行危险分层，将年龄40岁且无ASCVD危险因素的糖尿病患者设为高危患者，拥有≥1个ASCVD危险因素的糖尿病患者设为很高危患者。
再根据危险分层设定相应的LDL－C目标值，高危患者的LDL－C目标值为2.6mmol/L，很高危患者和合并ASCVD糖尿病患者的LDL－C目标值为1.8mmol/L。然后予以患者他汀治疗，定期复查LDL－C，根据LDL－C是否达标调整他汀治疗强度，未对LDL－C的低限提出建议。
年10月发布的中国成人血脂异常防治指南(年修订版)与AACE指南一致，坚持为患者设定LDL－C目标值。数十年来，大量动物实验和流行病学研究证据反复证实了LDL－C与ASCVD的因果关系，因此LDL－C是血脂管理的首要目标。
而取消LDL－C目标值，片面强调他汀治疗，会让医生误解和忽略LDL－C的重要性，降低患者服用调脂药物的依从性和积极性，额外增加相关不良反应风险和社会医疗经济负担。所以，以中国目前的医疗环境和水平，取消LDL－C目标值是不可取的。
六、非他汀类调脂药物应用
在IMPROVE－IT试验中，在他汀基础上联用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，可进一步降低LDL－C，减少心血管风险，并且对糖尿病患者疗效更好。
多项研究证实，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)抑制剂具有强大的降LDL－C作用，并能减少心血管风险。而且这种降LDL－C作用不受他汀剂量影响，无论是不耐受他汀或予以他汀最大耐受剂量患者。
近期一项荟萃分析发现，PCSK9抑制剂evolocumab治疗12周后，LDL－C较安慰剂组降低60%，与该药在非糖尿病患者中的疗效相似。
ADA指南建议，符合IMPROVE－IT入组标准的患者，即LDL－C1.3mmol/L的糖尿病合并急性冠脉综合征患者，若只能耐受中等强度他汀，应考虑在他汀基础上增加依折麦布。
但ADA指南并未提出任何他汀联合PCSK9抑制剂治疗建议。而AACE指南则直接建议，经最大耐受量他汀治疗后LDL－C仍未达标者，应考虑联合使用其他类型调脂药物，比如依折麦布和PCSK9抑制剂，以进一步降低不良心血管事件风险。
个别患者甚至可考虑联合胆酸隔置剂、烟酸、n－3鱼油制剂治疗。
总之，糖尿病患者应管理血脂以减少心血管风险和改善预后。但是特定升高HDL－C和降低TG不能有效减少糖尿病患者心血管风险。
因此，糖尿病患者管理血脂首要目标是LDL－C，他汀为首选降LDL－C药物，可考虑其他药物联合他汀治疗。
参考文献
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