糖尿病肾脏病降蛋白尿用药及注意事项

糖尿病肾脏疾病（DKD）是一种由糖尿病（DM）引起的慢性肾脏病（CKD），是常见病与多发病，临床特征为持续性白蛋白尿排泄增加，和（或）肾小球滤过率（GFR）进行性下降，最终发展为终末期肾脏疾病（ESRD），同时也是引起ESRD的主要原因。

其中蛋白尿是2型糖尿病肾脏疾病（T2DKD）临床诊断、分期和风险分层的主要依据，也是评估T2DKD疾病进展的重要生物标志物，而尿蛋白的减少是T2DM者肾脏和心血管事件风险降低的综合指标。

目前控制蛋白尿的药物有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、肾素拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、内皮素-1受体拮抗剂、维生素D受体激动剂等，年ADA指南建议，ACEI/ARB为T2DKD微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的一线治疗药物。

《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》（年）中指出:

T2DKD微量白蛋白尿的治疗首选ACEI/ARB；

T2DKD大量白蛋白尿的治疗首选ACEI/ARB；

对不伴有高血压、无白蛋白尿且eGFR正常的T2DM者，不推荐采用ACEI/ARB预防T2DKD。

大量白蛋白尿T2DKD的治疗中，不推荐联用ACEI和ARB；

不推荐阿利吉仑与ACEI/ARB联合治疗T2DKD。

SGLT-2抑制剂在微量白蛋白尿T2DKD的治疗中有减少尿蛋白的作用，同时在大量白蛋白尿的T2DKD中有减少尿蛋白的作用。

非奈利酮可与ACEI/ARB联用降低T2DKD者的尿蛋白水平。

不推荐T2DKD者采用维生素D受体激动剂治疗.

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）

ACEI/ARB如卡托普利、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦酯等可降压，并有肾脏保护作用，可减少尿蛋白、降低进展为大量白蛋白尿的风险及延缓肾功能恶化，同时减少心血管事件并发症等。

推荐ACEI/ARB为大量白蛋白尿期T2DKD治疗的一线用药，除了妊娠期间外，ACEI/ARB推荐用于尿白蛋白排泄＞mg/24h者，也可用于治疗尿白蛋白排泄中度升高（30-mg/24h）者。

不推荐ACEI/ARB用于T2DKD的一级预防，因对正常白蛋白尿的DM者，ACEI/ARB并未被发现可阻止肾脏疾病的进展，且还增加了心血管事件的发生率，故DM者若血压及eGFR正常，且尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＜30mg/g，不推荐应用ACEI/ARB作为DKD的一级预防。ACEI和ARB的降压作用无显著差别，但ARB的耐受性更好。

对DKD者不推荐ACEI与ARB联用，因联用ACEI/ARB可能有更强的抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）活性的作用，可能对降低尿蛋白更有效，但会增加发生不良反应的风险，如高钾血症、急性肾损伤（AKI）等，尤其是在老年DKD者或肾功能已受损者中，故不推荐联用ACEI和ARB。

注意事项：

ACEI不良反应有咳嗽、低血压、急性肾损伤、高钾血症、血管性水肿、肝功能异常、胃肠功能紊乱、胎儿畸形、味觉障碍、皮疹等。

ARB不良反应有高血钾、低血压、肾功能不全等，其致咳嗽的发生率远低于ACEI，但仍有极少数者出现咳嗽，极少数者也会发生血管神经性水肿。

建议ACEI/ARB用药初期2个月，每1-2周监测血钾和血清肌酐水平，若无异常变化，可酌情延长监测时间；若用药2个月内血清肌酐升高幅度＞30%（常提示肾缺血）应减量观察；若血清肌酐升高幅度＞50%应停用；若出现高钾血症，应停用。

ACEI禁用于血管性水肿、妊娠和双侧肾动脉狭窄；左心室流出道梗阻者（如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用，血钾＞6.0mmol/L或血肌酐＞μmol/L时停用。

ARB禁用于低血压（SBP＜90mmHg）、血流动力学不稳定、低血容量、心源性休克、双侧肾动脉狭窄（可减少双侧肾动脉狭窄的肾脏血流，致肾功能急剧减退）、肾衰竭（血肌酸酐＞μmol/L）、高钾血症者等。

降糖药

目前3类新型降糖药物包括SGLT-2抑制剂、胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，被认为有不依赖于降糖作用的肾脏保护作用。

SGLT-2抑制剂能降低T2DKD者尿蛋白水平，可延缓T2DKD的疾病进展；GLP-1受体激动剂可降低合并大量白蛋白尿的T2DM者的尿蛋白，延缓肾脏病进展；DPP-4抑制剂可能降低T2DKD者的尿蛋白水平，但对T2DKD的肾脏结局无显著影响。

SGLT-2抑制剂

如达格列净、恩格列净和卡格列净，可作用于肾小管，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄而发挥降糖作用，并能减轻T2DKD者尿蛋白、稳定T2DKD者的eGFR水平，延缓T2DKD的疾病进展，有降糖以外的直接肾脏保护作用，在微量白蛋白尿期的T2DM者中能使UACR显著下降，且对大量白蛋白尿期的T2DKD者有降低尿蛋白水平的作用，还有降压、降低尿酸、减重等额外获益。

注意事项：

常见不良反应为生殖泌尿道感染，其可促进大量葡萄糖从尿液中排出而增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，致细菌和霉菌感染的机会增加。女性较男性生殖道感染发生率稍高。发生率约为4.8-5.7%，多为轻到中度感染，常规抗感染治疗有效。女性中常见外阴阴道真菌感染、阴道念珠菌病和外阴阴道炎；男性中常见念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎。严重生殖部位感染为会阴部坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）（罕见）。

罕见酮症酸中毒（DKA），主要发生在1型糖尿病和自身胰岛素分泌缺乏的2型糖尿病者，多数存在手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染、长时间禁食或极低碳水化合物摄入量、其他生理及病理的压力等诱因，部分联用胰岛素者胰岛素减量过快。

为减少使用SGLT-2抑制剂期间发生DKA的风险，建议在择期手术、剧烈体力活动（如马拉松比赛）前24h停用，并注意停药后尿葡萄糖丢失可能会持续几天；紧急手术或大的应激状态需立即停用，并选用其他合适降糖药降糖；避免停用胰岛素或过度减量；服药期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。

其他有初用药时注意避免直立性低血压和脱水。卡格列净的骨折风险、足趾与下肢截肢风险、急性肾损伤风险；达格列净的急性肾损伤风险。

GLP-1受体激动剂

如利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、索玛鲁肽等，通过激动GLP-1受体增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌而发挥降血糖的作用，并降低T2DM伴大量白蛋白尿者的蛋白尿进展、肌酐翻倍、ESRD等，并使新发蛋白尿的风险降低，可能有助于T2DKD的预防和延缓进展。

注意事项：

胃肠道反应较常见，如恶心、呕吐、腹泻、厌食等，呈剂量依赖性，可随治疗时间延长而减轻。

可能会加重T2DM合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）者的胃肠道不适，合并严重胃肠道疾病者不推荐使用。因有延迟胃排空的作用，存在胃肠功能异常的老年者也不宜选用。

禁用于甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史者；2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）者。不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM者使用。若怀疑发生了胰腺炎，立即停用。

DPP-4抑制剂

如西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和维格列汀等，通过减少体内GLP-1的分解、增加GLP-1浓度发挥降血糖作用，并可降低尿白蛋白水平，对T2DM者的蛋白尿有抑制作用，但不影响肾脏结局，其肾脏保护作用尚缺乏充足的循证医学证据。

注意事项：

主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，少见血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。不推荐在有胰腺炎病史者中使用，若怀疑出现胰腺炎，应停用。维格列汀禁用于肝功能异常（ALT或AST超过正常值上限3倍或持续升高）者。沙格列汀可增加心力衰竭住院的风险。

肾素拮抗剂

如阿利吉仑，可降低T2DKD者的尿蛋白水平，但并不能增加肾脏获益，且增加高钾血症等不良反应的发生风险，故双重阻滞RAS系统并不适于T2DKD的治疗。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

MRA有潜在的降低尿蛋白的作用，在ACEI/ARB基础上，使用新型MRA非奈利酮，可减轻DKD者的蛋白尿。非奈利酮是第三代新型、高选择性、非类固醇MRA，较第一代和第二代MRA有更高的盐皮质激素受体特异性和亲和力，可选择性与盐皮质激素受体结合，其可减少CKD者的尿白蛋白，显著降低肾脏损伤及UACR，并降低T2DKD者心血管事件的风险。

注意事项：不良反应主要是高钾血症。

选择性内皮素-1受体拮抗剂

已用于DKD者降压、降低肾小球内灌注压和尿蛋白的治疗。研究发现，阿伏生坦可用于治疗T2DKD，能降低尿蛋白水平，但会增加水肿和心力衰竭发生的风险；阿曲生坦可减少尿蛋白，且其容量相关不良反应的发生率低于阿伏生坦。但其在T2DKD中的应用仍需进一步的循证医学证据。

维生素D受体激动剂

维生素D可阻断上皮细胞间充质转分化、阻断RAAS激活、抑制肾脏炎性介质的表达和释放，起到保护肾脏细胞和调节肾脏免疫的功能，同时能降低CKD者的尿白蛋白或尿蛋白水平，维生素D类似物还有缓解胰岛素抵抗、降压等作用。

帕立骨化醇是一种合成维生素D类似物，用于治疗CKD和ESRD者的继发性甲状旁腺功能亢进症，可通过激活甲状旁腺上的维生素D受体来抑制甲状旁腺素的合成，其用于DKD者可能与其抗炎和抗蛋白尿作用相关，同时可显著改善CKDG3-4者的血管舒张功能。

帕立骨化醇能降低T2DKD者的尿蛋白水平，在已使用ACEI或ARB单独治疗的基础上补充帕立骨化醇，可进一步降低尿白蛋白水平。

帕立骨化醇虽可减少尿蛋白，但缺乏更多的循证医学证据，且其对肾功能并无显著改善，故在T2DKD者中的使用应谨慎评估，但血清维生素D3缺乏者仍需补充。

注意事项：不良反应包括便秘、腹泻、持续性头痛、甲状旁腺功能抑制、肌痛、骨痛、高血压、维生素D中毒、高钙血症、高钙尿症、软组织钙化、肾结石、皮肤瘙痒、心律失常、精神异常、夜间多尿等。

其他

如雷公藤多苷片、黄葵胶囊等，对减轻蛋白尿、稳定肾功能有一定的治疗作用，但需积累循证医学证据并需监测可能出现的药物不良反应。

此外，非诺贝特可降低微量白蛋白尿期T2DKD者的尿蛋白水平，但需更多的研究来证实。

策划

静姝

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