糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，同时也是全球导致终末期肾脏病最主要的原因。糖尿病肾病发病机制复杂，目前认为慢性低度炎症是糖尿病肾病的一个重要特征，而促炎症消退作用的不足是导致其进展的重要因素。因此，寻找促炎症消退的内源性因子，开发药物治疗新靶点，对糖尿病肾病的预后改善具有重大意义。
近日，北京大学基础医学院郑乐民研究员团医院肾内科陈旻教授团队在KidneyInternational杂志上合作发表了题为AnnexinA1alleviateskidneyinjurybypromotingtheresolutionofinflammationindiabeticnephropathy的文章。研究团队在前期发现膜联蛋白A1（AnnexinA1，ANXA1）是高密度脂蛋白HDL调控的一个重要靶点，HDL通过调控ANXA1来调节内皮细胞炎症（BiochimBiophysActa.Jun;(6):-12.）。进而在糖尿病肾病中，从临床、动物模型和细胞三个层面开展了ANXA1通过促进炎症消退发挥肾脏保护作用及机制的研究。
首先，研究团队在三个独立队列（医院糖尿病肾病队列，欧洲肾脏cDNA生物库，Pima印第安患者）人群中发现，糖尿病肾病患者肾小球和肾小管间质内ANXA1蛋白以及mRNA水平均高于正常对照人群。肾组织ANXA1蛋白以及mRNA水平与肾脏疾病严重程度及预后具有显著相关性。
为了进一步探究ANXA1蛋白在糖尿病肾病发生发展中的作用，研究团队分别对Anxa1基因敲除小鼠和对照C57小鼠通过高脂喂养构建经典2型糖尿病模型，高脂联合链脲佐菌素注射构建糖尿病肾病模型。研究发现相较于对照组，Anxa1基因敲除小鼠造模后表现出更大量的蛋白尿、更显著的肾小管间质纤维化和炎症以及肾小球的损伤，提示Anxa1敲除显著加重了糖尿病小鼠的肾脏损害。
接下来，研究团队分别通过构建Anxa1转基因过表达小鼠和腹腔注射ANXA1蛋白模拟肽Ac2-26来实现内源性和外源性补充ANXA1，发现相较于对照组，两种方式都能够很好地减轻糖尿病小鼠的肾脏损害。
在细胞实验中，研究团队发现肾小管上皮细胞内的ANXA1蛋白可以与NF-κBp65发生相互作用，抑制NF-κB信号通路激活，从而下调促炎及促纤维化因子的表达。体外通过表面等离子共振实验发现重组ANXA1蛋白可以和p65发生直接结合，验证了细胞内实验的结果。
研究揭示了细胞内源性ANXA1蛋白可以通过一种不同于传统ANXA1-FPR受体途径发挥促炎症消退作用，同时外源性补充或内源性过表达该蛋白均可以起到改善糖尿病肾病肾脏损害的作用。综上所述，ANXA1是一种潜在的治疗糖尿病肾病的新靶点。
北京大学基础医学院郑乐民教医院陈旻教授为本文的共同通讯作者，医院博士研究生吴靓和北京大学基础医学院博士研究生刘昌杰为本文的共同第一作者。
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